脑卒中后睡眠结构及睡眠-觉醒周期的改变

刘靖文，尚万余，张立红综述，李震中审校

脑卒中可引起包括睡眠相关呼吸障碍、失眠、睡眠增多、异态睡眠、不宁腿综合征等在内的多种睡眠障碍，这些睡眠障碍均会导致睡眠-觉醒周期的改变，主要表现为睡眠结构和昼夜节律的异常[1，2]，这些异常改变主要与脑卒中导致睡眠-觉醒网络结构损伤有关[3]。临床与科研工作中通常采用多导睡眠监测仪监测这些睡眠障碍。了解脑卒中后睡眠-觉醒周期的变化与病变部位及病理生理学改变的相关性，探究脑卒中后睡眠-觉醒障碍的发生机制，对指导脑卒中及其相关睡眠障碍的精准治疗尤为重要。目前对于脑卒中后睡眠结构和睡眠-觉醒周期改变的研究及总结少有报道，本文对此进行综述，为进一步研究和临床治疗提供参考。

1 正常睡眠周期及自主神经调控

正常成年人的睡眠呈周期性，每个睡眠周期由非快速眼动睡眠期(Non-rapid eye movement，NREM)和快速眼动睡眠期(Rapid eye movement，REM)构成，通常每晚有3～5个NREM/REM睡眠周期。根据睡眠深度不同将 NREM 期又分为N1期(Stage 1 期，S1期，入睡期)，N2期(Stage 2期，S2期，浅睡期)，N3期(Stage 3+Stage 4期，S3+S4期，深睡期，慢波睡眠期)。N1期占总睡眠时间的5%～10%，其标志为脑电图α节律解体并出现顶尖波；N2期占总睡眠时间的45%～55%，表现为顶尖波逐渐减少，以12.5～15.5 Hz的睡眠纺锤波为标志；N3期为慢波睡眠期，占总睡眠时间的15%～20%，此期睡眠加深，高波幅慢波(0.5～2 Hz)逐渐出现，慢波活动占20%以上。NREM期副交感神经支配占优势，该阶段视、听、嗅、触等感觉功能、骨骼肌反射功能、循环和呼吸、交感神经系统等活动随睡眠的加深而减弱。REM期占总睡眠时间的20%～25%，睡眠深度高于慢波睡眠期，机体感觉功能进一步减退、肌紧张减弱、肌肉松弛，交感神经活动进一步下降减弱，以血压升高、心率快为主，下丘脑体温调节功能明显减退；但此期脑电图上会呈现类似觉醒期不规则的β节律，出现阵发性肢体活动、眼球快速运动、血压升高、心率加快、呼吸快而不规则等交感神经兴奋的表现，可能与梦境有关[4，5]。

2 睡眠-觉醒周期调控的解剖与生理基础

睡眠-觉醒周期的调控由不同的脑区、脑内核团和神经递质共同参与：(1)促进睡眠的区域：NREM期：包括腹外侧视前区、正中视前核，其内大量促睡眠神经元的投射纤维通过递质—γ-氨基丁酸抑制促觉醒脑区的活动；REM期：通过位于脑桥被盖外侧区的胆碱能神经元(REM-ON神经元)与蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元和中缝核的5-羟色胺能神经元(REM-OFF神经元)之间电活动的相互作用调整REM睡眠；(2)促进觉醒的区域：一方面脑干网状结构上行激动非特异投射系统，维持并改变大脑皮质的兴奋状态；另一方面大脑皮质感觉运动区、额叶、眶回、扣带回、颞上回、海马、杏仁核和下丘脑等结构的下行纤维兴奋网状结构；同时来自不同神经核团的多能神经元(如下丘脑结节乳头体核的组胺能神经元，腹侧导水管周围灰质、黑质和腹侧被盖区的多巴胺能神经元，中缝背核的5-羟色胺能神经元和蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元等)的信号也可以通过激活外侧下丘脑和前脑基底部，再激活大脑皮质以维持觉醒状态[4，6，7]。

3 睡眠结构及睡眠-觉醒周期的监测

目前，在临床上对睡眠周期的全面监测通常采用多导睡眠监测仪，通过多导睡眠监测可以早期发现脑卒中后睡眠结构的改变，协助诊断脑卒中后睡眠-觉醒障碍[8，9]。除此之外，还可应用睡眠手环和体动记录仪等便携式睡眠监测设备，但与多导睡眠监测仪相比，其记录的数据不够完整，因此，较少在临床和科研工作中应用。

4 脑卒中后睡眠结构和睡眠-觉醒周期的改变

4.1 脑卒中后睡眠结构的改变 对睡眠连续性及睡眠结构的荟萃分析[10]显示，与标准对照组相比，脑卒中患者的总睡眠时间缩短，睡眠后觉醒次数增多，N1期睡眠时间增多，N2和N3期睡眠时间缩短，REM期睡眠无差异。不过上述荟萃分析汇总了脑卒中急性、亚急性和慢性期所有患者的睡眠结构特点，但随着脑卒中病程的转归，不同时期的睡眠结构存在一定的差异，瑞士一项通过多导睡眠监测观察27例首次发病的单侧半球脑卒中患者脑电变化的研究显示，与亚急性期(9～35 d)和慢性期(5～24 m)相比，急性期(1～8 d)患者睡眠效率显著降低，总睡眠时间在急性期明显短于亚急性和慢性期，REM睡眠时间从急性期到亚急性期、慢性期逐渐增加，这提示脑卒中急性期睡眠结构最为紊乱，随着卒中的恢复，睡眠结构逐渐趋于改善[11]。但脑卒中对睡眠造成的影响可能是顽固的，在卒中后6 m或1 y以上患者的睡眠监测中，仍存在睡眠效率减低，睡眠潜伏期延长，夜间觉醒次数增多，觉醒时间延长等共性特点，但脑电分析提示NREM期中高频脑电比率升高，N3期占总睡眠时间的百分比下降[12，13]，因此，需要对脑卒中后患者的睡眠质量进行持续关注。

越来越多的研究提示脑卒中的预后与REM睡眠相关，在脑卒中急性期和慢性期(>3 m)REM睡眠时间越短，Epworth嗜睡量表评分越高，更易出现日间嗜睡的情况[14，15]。同样瑞士一项涉及153例缺血性脑卒中患者的多中心前瞻性对照研究发现脑卒中急性期转归差的患者REM睡眠减少和REM睡眠潜伏期延长，在多元线性回归分析中，REM潜伏期是唯一发现与短期和长期脑功能损害显著正相关的睡眠脑电图变量[16]。不过Terzoudi等[17]的研究结果却与之相反，脑卒中预后较差的患者急性期REM睡眠潜伏期较短，REM睡眠潜伏期与良好结局呈正相关。尽管REM睡眠可能与脑卒中结局显著相关，但考虑到脑卒中部位及神经递质的改变对REM睡眠的影响也不同，因此需要更多的亚组分析予以明确两者间的相关性。

4.2 脑卒中部位对睡眠结构的影响 脑卒中后睡眠结构的改变与病变部位有关，NREM睡眠、总睡眠时间减少以及睡眠效率降低可出现于幕上卒中，NREM睡眠和REM睡眠减少可发生于幕下卒中[18，19]。有研究对101例急性脑梗死患者多导睡眠监测进行亚组分析[20]，结果显示与右侧半球梗死相比，左侧半球梗死患者N1期睡眠增加，Epworth嗜睡量表评分更高；与后循环供血区梗死相比，前循环供血区梗死患者N3(S3+S4)期、REM期睡眠减少；与非丘脑梗死相比，丘脑梗死患者的睡眠潜伏期及N2(S2)期缩短。

睡眠-觉醒传导通路及分泌相关神经递质的核团主要集中于间脑(尤其是丘脑、下丘脑)和脑干，其中丘脑在纺锤波的产生和慢波活动中是必不可少的。间脑(尤其是丘脑)卒中可引起睡眠-觉醒结构紊乱，可表现为发作性睡眠、睡眠过度、N2和N3期睡眠减少等多种情况[21～25]。对46例丘脑旁正中卒中患者的睡眠情况的随访研究[26]发现双侧或单侧卒中的患者均存在睡眠过度，急性期多导睡眠监测表现为N1期睡眠增加、N2期睡眠减少、睡眠纺锤波减少，N3期及REM期睡眠与对照组无显著差异；1～2 y后随访结果显示患者睡眠过度情况有所改善，睡眠需求虽仍高于卒中前水平，但较急性期有所降低，尽管睡眠纺锤波有增加，但睡眠结构并未完全恢复。后续有报道1例双侧丘脑旁正中梗死患者在急性期患者出现了嗜睡，平均睡眠18 h/d，多导睡眠图显示N2期受损、无睡眠纺锤波出现，同时N3期睡眠消失；5 m后进行随访发现患者睡眠结构得到改善，平均睡眠12 h/d，多导睡眠监测提示睡眠纺锤波和N3期睡眠也重新出现[27]。脑桥梗死会导致REM睡眠比率下降[28]；中缝核卒中可减少NREM睡眠，但不影响REM睡眠；中脑梗死可能导致NREM和REM睡眠增加；中脑被盖和延髓交界处卒中可能导致REM睡眠增加[29]；延髓外侧梗死可出现完全的睡眠抑制[30]。

4.3 脑卒中后自主神经功能调节的改变 自主神经功能调节在睡眠-觉醒的周期性变化中起主导作用，在这一过程中，交感神经-副交感神经的兴奋性处于动态平衡状态，清醒期交感神经活动占主导，随着睡眠深度的增加而逐渐转向副交感神经占主导，并在N3期达到高峰，进入REM期又会出现交感神经活动的增加[31]。随着年龄的增长，自主神经活性逐渐下降，同时伴随着睡眠结构的改变，正常成年人的多导睡眠监测显示，交感神经活性与N2期占总睡眠时间的百分比呈正相关，副交感神经活性在50岁之前与觉醒指数呈负相关，50岁以后与N1期和N1期占总睡眠时间的百分比呈正相关[32]。一项通过多导睡眠监测观察急性缺血性脑卒中患者在睡眠-觉醒周期中自主神经功能改变的队列研究中记录到与健康成年人相反的自主神经功能活动：急性脑卒中患者在觉醒期和REM期副交感神经活动占优势，慢波睡眠期交感神经活动占优势，上述变化在右侧半球病变的患者中表现更为明显，这提示脑卒中打破了自主神经功能调节的平衡，进而影响了睡眠-觉醒昼夜节律及睡眠结构[31]。

4.4 脑卒中后睡眠-觉醒相关神经递质水平的改变 多种神经递质参与了睡眠-觉醒周期的调节，其中维持觉醒的神经递质有：谷氨酸、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱、组胺、食欲素和神经肽S等；促进睡眠的神经递质有：γ-氨基丁酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺等；同时，受昼夜节律调节分泌的褪黑素也参与了睡眠-觉醒的维持[33，34]。

脑卒中影响多种睡眠-觉醒相关神经递质的分泌，荟萃分析也显示，脑内单胺类物质(多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素)水平随昼夜周期和脑区的不同而变化。通常睡眠期单胺类物质水平较觉醒期下降，其中去甲肾上腺素和5-羟色胺水平从觉醒期至慢波睡眠期及REM期呈逐步下降；对于睡眠剥夺者，除5-羟色胺外，多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素会在睡眠剥夺期间维持高水平，但来自内侧前额叶皮质的单胺类物质水平却未受影响[35]。有研究分析了不同部位脑卒中患者血液和尿液样本中的去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺水平，发现脑干病变会导致去甲肾上腺素与多巴胺的减少和5-羟色胺的增加，与之相反，皮质和(或)纹状体病变会导致去甲肾上腺与多巴胺水平的增加和5-羟色胺的减少[36]。

γ-氨基丁酸(GABA)是一种抑制性神经递质，可抑制觉醒相关脑区的活动，从而促进NREM睡眠。研究显示脑卒中后失眠患者的血清GABA水平较非失眠者降低，提示脑卒中后GABA水平下降可能引起患者睡眠结构的异常，进而出现失眠[37]。

褪黑素是睡眠-觉醒节律的调节器，脑卒中会导致外周血中的褪黑素水平降低，在脑卒中后失眠的患者中表现尤为明显，并出现睡眠日周期类型的改变，通过清晨-夜晚型问卷调查发现相较于非失眠患者的轻度清晨型，脑卒中后失眠的患者多为轻度夜晚型，表现为入睡时间推迟，更邻近于午夜[37]。

睡眠-觉醒周期的维持和转换依赖于不同神经递质水平的动态变化，而不同脑卒中部位会影响不同神经递质的分泌，从而表现为不同的睡眠结构异常。

脑卒中可以引起睡眠结构和睡眠-觉醒周期的改变，这种改变可能与卒中后睡眠-觉醒相关脑区的损伤、自主神经功能的改变和神经递质的变化有关，这些睡眠障碍会加重脑卒中的预后，在临床和科研工作中通常会采用多导睡眠监测仪全面评估患者的睡眠状态，为精准治疗提供依据。但是，由于多导睡眠监测仪具有设备复杂、不易携带、监测成本高、监测环境相对固定在医院或实验室以及受试者需要反复监测致使随访困难等局限性，临床研究多为小样本研究且不利于进行亚组分析，将来需要大样本病例研究以提高相关证据级别，并研发出记录全面、灵敏和小型的便携式睡眠记录仪以降低监测成本和提高患者的依从性。