儿童系统性红斑狼疮的诊断与治疗

周 纬

国家儿童医学中心 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海 200127）

儿童系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus,cSLE）是一种自身免疫性疾病，以包括皮肤、关节在内的全身多系统受累、体内有大量自身抗体和低补体血症为主要临床特点，病程呈复发与缓解交替，易造成受累脏器不可逆损害，如不及时、合理治疗，最终可导致患儿死亡。

SLE病因复杂、高度异质性，可能与遗传、病原微生物感染、紫外线和性激素水平等因素有关。SLE的病理生理机制包括免疫耐受降低、自身抗体产生、免疫复合物沉积和补体系统激活等，SLE 的临床症状与这些免疫过程相关[1]。

随着对SLE认知的提高、治疗手段的增加、治疗理念和诊疗方案的不断优化，cSLE 预后明显改善，现已是慢性、可治性、可控性疾病。

1 cSLE临床特点

绝大多数cSLE发病年龄＞6岁，多数为亚急性起病。与成年期发病的SLE患者相比，cSLE更易出现发热、乏力等全身症状，起病时肾脏受累更多见（占60%）且以肾病综合征为主，疾病活动度更高，脏器损伤出现更早更严重，应用糖皮质激素（GC）和免疫抑制剂治疗的占比更高且剂量相对较大，疾病本身及治疗导致的脏器功能衰竭和死亡率也更高[2-3]。

2 关注重症狼疮

在以风湿性疾病收入儿童重症监护病房（PICU）的患儿中，cSLE 占48%，因此对任何不明原因脏器功能损害或危及生命的患儿都应明确是否为SLE的可能[4]。以下阐述几种常见的儿童重症狼疮。

2.1 血栓性微血管病

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是累及多系统的微血管病，临床特征是血小板减少、微血管病性溶血性贫血和血管内皮严重受损导致的脏器缺血性损害。未治疗的TMA患者病死率高达90%。SLE发生TMA可能与抗磷脂抗体、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS 13）抗体或抑制物导致 ADAMTS13酶活性缺乏或补体功能异常等相关。笔者研究团队资料显示，合并TMA患儿血清补体C 3均明显降低（＜0.18 g/L），抗ds-DNA抗体阳性率高（占82%）[4]。SLE疾病高活动（SLEDAI＞10分）、肾脏受累（特别是Ⅳ型狼疮性肾炎）和出现急性肾损伤是SLE合并TMA的高危因素。反复外周血涂片检测裂红细胞有助于及时识别TMA。

2.2 弥漫性肺泡出血

弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)是SLE 的一个少见但严重、危及生命的合并症。DAH 往往出现在疾病早期，临床表现为咳嗽、气促、呼吸困难、心动过速、低氧血症，一半以上的患者合并脓毒症，病死率为42.1%～47.0%。SLE患者满足以下3 项标准[5]：①至少有1 个肺部体征或症状，包括呼吸困难、咳嗽、咯血、低氧血症，插管或支气管镜检查显示血液回流；②与基线相比，48 h血红蛋白下降超过1.5 g/dL；③胸部X线或胸部CT扫描表现为新的弥漫性渗出病变，可诊断为SLE合并DAH。

2.3 狼疮性肠系膜血管炎

cSLE 患者狼疮性肠系膜血管炎(lupus mesenteric vasculitis，LMV)的发生率为2.5%～3.6%。LMV 是SLE 患儿急性腹痛的最常见原因，可占到18.5%～45.5%。LMV继发肠道缺血可导致肠穿孔、肠出血和50%的病死率。腹部增强CT是诊断LMV的有效手段，特征是肠扩张、因肠壁显影异常增强出现同心圆结构和因肠系膜血管充盈表现为梳齿征，还可以有肠壁增厚和腹腔积液[6]。

3 单基因SLE

单基因变异导致的SLE 称为单基因SLE（monogenic lupus），是cSLE的一种形式，由与免疫反应相关的基因变异引起，包括固有免疫系统和适应性免疫系统。近年来，随着全基因组关联研究（GWAS）技术的广泛运用，已发现了多种导致单基因SLE 的基因变异，这些基因主要参与补体系统、核酸修复、核酸降解和传感、细胞凋亡和I型干扰素调控等途径。单基因SLE虽由不同的基因异常所致，但临床症状相似，并有自身抗体产生，多数表现为发病年龄小（通常＜5 岁）、症状不典型、病情严重、对传统SLE 治疗方法反应差、常伴各种感染和有SLE家族史等。尽管单基因SLE只占cSLE患者的一小部分，但它对了解SLE 的病因和发病机制以及发现潜在的治疗策略提供了重要的路径[7]。

4 诊断

cSLE 的主要诊断依据是临床表现和免疫学特征。cSLE临床特点是多系统、多器官受累，常见症状有：①蝶形红斑，手掌、足底和指趾端红斑，日光过敏和脱发；②关节炎或关节痛、肌肉疼痛；③血尿，蛋白尿；④血细胞减少；⑤其他，如发热、乏力、咳嗽、气促、腹痛、呕吐、浆膜炎和神经精神症状等[2]；免疫学特征为抗核抗体（ANA）、抗Sm 抗体、抗ds-DNA抗体和抗磷脂抗体等自身抗体阳性及明显的低补体血症。

2019 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）制定的SLE分类标准[8]，其灵敏度为 96.1%、特异度为93.4%，较 1997 年ACR SLE分类标准和 2012 年国际协作组织（SLICC）SLE分类标准均有所提高，能更早、更准确地诊断SLE。该标准将ANA 滴度≥1:80（Hep-2 细胞法）作为诊断入围标准，然后遵循下列原则作出分类诊断：①如果分类标准项目可被其他比SLE 更符合的疾病解释，该项目不计分；②分类项目中的表现出现一次即可计分；③需满足至少1 条临床标准，且总评分≥10 分，可考虑诊断SLE；④所有标准可在不同时期出现；⑤每个系统的临床表现只计算最高的加权标准，其中上述原则①强调了对每条标准均需排除感染、恶性肿瘤、药物等原因。2019年EULAR/ACRSLE 分类标准同样能对单基因SLE 患者进行分类诊断[9]。

需要指出的是，任何SLE 分类标准的灵敏度和特异度均非100%，儿科医师依据患儿的临床和免疫学特征，参照2019 年EULAR/ACR-SLE 分类标准，综合分析、去伪存真是正确诊断cSLE的关键。

5 病情评估

5.1 系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）-2000评分

SLEDAI-2000是评价SLE疾病活动度的常用方法，反应病情的可逆性变化，得分范围为0～105分，基于SLEDAI-2000评分标准，SLE疾病活动度分为：轻度活动（≤6），中度活动（7～12），重度活动（＞12）。可根据SLEDAI-2000评分结果，结合受累器官的类型和严重程度以及医师对患儿病情的总体评价，决定治疗方案或调整治疗方法。对疾病处于活动期的SLE患儿至少1个月评估1次，对疾病处于稳定期的，每3～6个月评估1次[10]。

5.2 SLICC/ACR损伤指数（SDI）

SDI 评估不可逆的组织和器官损伤[11]，儿科版SDI比成人增加生长障碍和继发性性征延迟2项，每年至少评估1次。

5.3 SLE缓解定义

SLE 缓解定义是达标治疗（treat-to-target）策略的重要内容。既往研究表明，成人期发病的SLE患者达到无治疗临床缓解（CR）的比例非常低，不到3%，而达到低狼疮活动状态（LLDAS）与达到CR 一样都与脏器损伤显著减少相关[12]。因此cSLE 的临床管理以LLDAS 为目标，同时严格GC减量，是可行的达标治疗策略，可能会减少SLE 患儿的器官损害累积和改善健康相关生活质量[13]。LLDAS 定义为[14]：SLEDAI-2000 ≤4，重要器官/系统无活动；与以前评估相比，没有新的狼疮疾病活动；医师全球评估（PGA，0～3）≤1；泼尼松龙（或等效GC）剂量≤7.5 mg/d；免疫抑制剂和批准的生物制剂常规剂量维持；治疗时CR 定义为[15]：SLEDAI-2000=0，PGA＜0.5，泼尼松（或等效GC）≤5 mg/d，免疫抑制剂维持治疗；无治疗CR 定义为[15]：SLEDAI-2000=0，PGA＜0.5，不使用GC和其他免疫抑制剂；上述三种疾病缓解定义均允许羟氯喹（HCQ）治疗。

6 治疗

6.1 cSLE达标治疗和治疗原则

达标治疗已被证明是治疗各种疾病的有效策略，包括严格的治疗调整，直到达到一个特定的预定目标[16]，这一目标通常是CR，当无法达到CR时，尽可能达到低疾病活动状态。cSLE治疗应遵循“早期、规范、个体化”的原则，最大程度地改善和延缓脏器损伤，尽可能减少药物不良反应及对生长发育的影响，加强随访，改善预后。短期治疗目标为尽早控制疾病活动，改善临床症状，达到CR或LLDAS；长期治疗目标为实现病情长期持续缓解，预防和减少疾病复发，早期预防和控制疾病及药物所致的长期器官损伤和并发症，降低病死率，提高患儿生活质量[10]。cSLE应由多学科团队进行管理，治疗方案应由医师和患儿/监护人共同的决定。cSLE预后可能与获得的医疗保障、延迟诊断和治疗及依从性差有关[17]。

6.2 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）流行期间cSLE管理

应遵守政府防疫规定，如保持社交距离、佩戴口罩和做好个人卫生；不停用免疫抑制药物，除非有活动性感染，在与传染病专家讨论后作出个体化决定[18]；如果SLE病情稳定，并咨询主治医师后，可接种新型冠状病毒灭活疫苗。

6.3 常用药物使用原则

6.3.1 羟氯喹（HCQ）具有免疫调节、抗血栓形成、降脂和降糖作用[19]，除非有禁忌证，cSLE 患儿均应服用HCQ，剂量≤5 mg·kg-1·d-1（总量＜0.2 g)，需定期眼部检查。

6.3.2 糖皮质激素（GC）应根据患儿的疾病活动度和器官受累情况制订个体化的给药方案，采用能控制病情的最低剂量GC 维持治疗已是SLE 达标治疗的要求，也有利于患儿生长发育；如临床症状改善，第3周起GC可减量，≤3个月GC减少到初始剂量的50%，≤6个月GC≤0.2 mg·kg-1·d-1，并逐渐减少至最低剂量（≤5 mg/d）维持，直至停用[20]；危重cSLE可行甲基泼尼松龙冲击治疗，能快速起效[21]。

6.3.3 免疫抑制剂 对HCQ 合用或不合用GC 无反应或 GC无法降低到维持治疗时可接受的剂量应考虑加用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）和硫唑嘌呤（AZA）；伴有明显脏器受累者，初始治疗时即加用免疫抑制剂；环磷酰胺（CYC）用于严重器官损伤或危及生命的SLE治疗[22]。

6.3.4 生物制剂 自身反应性B 细胞的异常增殖和分化，产生大量自身抗体，导致免疫炎症反应是SLE 的主要发病机制，以靶向B 细胞为主的生物类药物已在SLE 治疗中发挥了显著的作用，因此传统治疗与生物制剂联合的治疗策略，能更好地针对SLE 病因、尽早充分治疗、尽快控制疾病活动、减少疾病复发和传统药物的不良反应。贝利尤单抗（Belimumab）在中国已获批治疗成人SLE、cSLE及狼疮性肾炎（LN）三个适应证，《中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南》[10]推荐，对于中度活动性cSLE患儿，在激素和/或免疫抑制剂治疗的基础上，静脉滴注贝利尤单抗（10 mg/kg，前3次每2周给药1次，随后每4周给药1次）可降低严重复发风险和激素用量，提高临床缓解率。难治性或对标准免疫抑制治疗不耐受/有禁忌证的威胁器官功能的疾病可以使用利妥昔单抗（Rituximab）治疗[22]。阿尼鲁单抗（Anifrolumab）为 I 型干扰素受体拮抗剂，已获得治疗成人SLE适应证；依库珠单抗（Eculizumab）为C5抑制剂，仅限于治疗存在补体调节蛋白变异可能的伴有TMA 的LN患者[23]。

6.4 不同受累脏器及严重程度cSLE治疗

6.4.1 LN（Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ）LN是cSLE最严重的临床表现之一，也是影响预后的主要因素。肾脏病理是LN 诊断和治疗选择的主要依据。静脉注射CYC（0.5 g/m2，每月1次，≤6次）或MMF（＜2 g/d）联合足量GC（包括静脉甲基泼尼松龙冲击）或贝利尤单抗联合CYC或MMF和GC诱导治疗[24-25]，MMF或AZA维持治疗；对CYC或MMF治疗无效或复发或持续肾病范围蛋白尿等难治性LN患儿，可MMF联合CNI和GC[22，26]或利妥昔单抗治疗[27]。

6.4.2 神经精神性SLE（NPSLE）静脉注射CYC联合足量GC（包括静脉甲基泼尼松龙冲击）诱导治疗，MMF或AZA维持治疗；难治性患儿可静脉注射免疫球蛋白G（IVIG）、利妥昔单抗或血浆交换治疗；伴癫痫、抑郁和认知功能障碍应对症治疗；伴抗磷脂抗体阳性的血栓栓塞性NPSLE，需抗凝血治疗；低剂量阿司匹林可用于预防抗磷脂抗体阳性患儿的血栓形成[18]。

6.4.3 其他严重SLE 累及血液、心肺和胃肠道等严重SLE可CYC联合足量GC（包括静脉甲基泼尼松龙冲击）诱导治疗，MMF、AZA或CNI维持治疗；危重患儿可用利妥昔单抗；IVIG可用于难治性SLE，特别是血液学异常或其他免疫抑制方案有禁忌证时治疗；血浆置换可治疗TMA和DAH[28]。

6.4.4 轻、中度SLE治疗 GC联合MTX、MMF或AZA治疗，MTX可改善皮肤或关节病变[18]；也可联合贝利尤单抗治疗活动性cSLE 或标准治疗无效的cSLE。

6.4.5 其他 避免紫外线辐射，按要求接种疫苗，控制体重、血压、血糖和血脂，评估生长发育状况，监测药物不良反应。

7 结语

cSLE 肾脏受累最多见，疾病活动度高，脏器损伤出现早，部分以重症狼疮起病，＜5 岁发病、症状不典型病例有单基因SLE可能。诊断cSLE时应依据患儿的临床和免疫学特征，参照2019EULAR/ACRSLE分类标准，综合分析，去伪存真，切忌简单数条目。以LLDAS 为目标，同时严格GC 减量，是cSLE可行的达标治疗策略。cSLE 应多学科团队管理，治疗方案由医师和患儿/监护人共同决定。cSLE 预后可能与获得的医疗保障、延迟诊断和治疗及依从性差有关。