雌激素受体对代谢综合征的影响研究进展

黎庆凤 肖姿姿 刘海俊

谢综合征（Metabolic，MS）是一种代谢紊乱症候群，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和高血压等症状。流行病学调查结果表明，女性在绝经后的MS 发病概率大幅提升，雌激素水平的下降对MS 的病发有明显的影响［1］。在其病发后会明显增加心血管疾病、糖尿病和癌症的患病风险［2］。因此，MS 对于绝经后的女性健康产生了严重的威胁。同时作为绝经后雌激素水平变化的这一明显特征，对于雌激素及雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）与MS 的发病机制的研究也愈发受到研究人员的关注。本文就ER 对MS 中的肥胖，脂代谢和糖代谢展开讨论与综述。

1 雌激素受体

雌激素是一种由卵巢和胎盘等器官分泌的女性甾类化合物，主要有雌激素酮，雌二醇和雌三醇三种存在形式。雌激素具有广泛而重要的生理作用，不仅有促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用，并对内分泌、心血管、代谢系统、骨骼的生长和成熟等均有明显的影响［3］。在人体内的ER 则是雌激素发挥生物学效应的重要作用元件，ER 分布于人体内多个组织，例如子宫、乳房、骨骼和大脑等，对雌激素信号进行识别反应，促进体内激素分泌平衡与调整［4］。

ER 主要有两种类型，ERα 和ERβ，它们具有多种未知功能的剪接变体，在表达和功能方面表现出组织特异性［5］。ER 的经典作用机制是雌激素扩散与受体紧密结合，通过结合靶基因上的雌激素应答元件调节基因表达或与基础转录因子相互作用导致靶基因表达的激活或抑制。

2 对肥胖的影响

肥胖是MS 中最明显的一个特征，它会导致糖尿病、脂肪肝、高血压等疾病的发生率增加。而肥胖的发生与能量的摄入与消耗相关。研究表明，ERα 的信号表达减少会导致能量消耗的减少，而相反，增加ERα 信号表达，既抑制能量摄入，又增加能量消耗，ERα 对肥胖具有明显的抑制效果［6］。

对于女性，进入更年期后，受ER 表达的变化与差异，脂肪积累会从皮下转移到内脏［7］。同样的，对于绝经后的妇女在接受雌激素治疗后，内脏性肥胖就会降低，而这主要的原因在于ER 的表达增加。因此，ER 对于肥胖和脂肪分布有着影响。动物实验表明，ER 敲除的小鼠在3-6 个月大时会出现胰岛素抵抗和肥胖等症状，对比于野生小鼠，内脏脂肪增加了1 倍，进一步验证了ER 与肥胖及体脂分布相关，ER 的表达减少使得小鼠明显发生了肥胖［8］。此外，对应的高脂饮食喂养的老鼠的性腺脂肪中ERα 明显减少，而ERβ 则没有明显的变化［9］。表明ERα 可以抑制脂肪的沉积，同时ERα 和ERβ 在不同脂肪组织中分布比例差异，也可能是导致脂肪分布差异的原因之一。

3 对脂代谢影响

脂肪不仅是一个储存能量的器官，也是一个具有内分泌功能的器官。脂肪细胞会通过分泌多种激素和脂肪因子来调节机体代谢，而脂蛋白代谢的紊乱是引起肥胖的主要原因之一，与MS 和心血管疾病的发病有着密切相关［10］。

通过实验研究，我们发现内脏或腹部脂肪组织与股部皮下脂肪在代谢和功能存在不同。手术切除腹腔内脂肪组织导致胰岛素和葡萄糖水平降低，可以防止雄性啮齿动物出现胰岛素抵抗和葡萄糖耐量异常［3］。相反，手术切除同等重量的股部皮下脂肪组织对胰岛素和葡萄糖水平没有明显的影响。内脏脂肪的过度堆积，对胰岛素抵抗，血脂异常等有着影响，脂肪组织中ER 变化是导致内脏脂肪堆积的主要原因之一。

对大鼠和灵长类动物的研究发现肝内的ERα 可以抑制过氧化物酶体增值剂激活受体γ 的活性，从而抑制脂肪沉积［11］。同时，在青春期女性中，ERα 多态性与低密度脂蛋白胆固醇（LDL）粒度相关，ERα 的表达能够降低LDL 和总胆固醇［12］。因此，ER 对脂质代谢密切相关。

4 对糖代谢的影响

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。ER 对胰岛素抵抗的病发也有着密切的相关。雌激素有助于维持血糖的正常水平，主要是通过ERα 来调节胰岛素的分泌与血糖的吸收。

通过对单独ERα 和ERβ 敲除小鼠的实验，发现在ERα 敲除小鼠中，空腹胰岛素和葡萄糖水平明显升高，同时出现胰岛功能障碍和高胰岛素血症，表明ERα 对改善代谢及增加全身胰岛素敏感性具有重要影响。而对于ERβ 敲除小鼠，其胰岛素水平并无明显变化，但是胰岛素延迟释放，表明ERβ 在调节胰岛素释放起着重要作用。此外，由于ERα 和ERβ 在人体内的分布情况不同，两种信号表达在人体不同组织处的糖分吸收与代谢具有明显的调控。对于ER 对胰岛素抵抗发病机制仍需要不断的探索与研究，对人体内的糖代谢调控作用过程需要不断解析建立，期望可以通过ER 的调控来实现对MS 的预防与治疗。

5 对高血压的影响

高血压也是MS 的一种常见病症，雌激素与ER 对体循环动脉血压和血管功能的调节也起着重要的调控作用。对于绝经期后的女性，高血压的病发几率有着明显的提升，严重影响着围绝经期后的女性的健康生活。

研究表明，雌激素与ER 协同参与了多种预防高血压的机制。ERα 和ERβ 两种ER 对血管功能的表达调控都起着重要的作用［13］。通过对雄性小鼠细胞核与细胞膜上的ERα 进行功能性屏蔽，发现对细胞核上的ERα 屏蔽后的小鼠中，主动脉和肠系膜阻力动脉更加松弛，同时肾脏炎症、氧化应激以及血尿素和肌酐水平也明显高于野生雄性小鼠与对细胞膜上的ERα 屏蔽后的小鼠，这无疑证明了细胞核中的ERα 对雌激素信号的表达对血压和血管功能有着重要的作用［14］。同样的，对于血管平滑肌细胞和血管上ERβ 有缺陷的小鼠，会出现血管异常收缩和高血压等症状，这些症状在雌激素增加情况下，都会得以改善［15］。

ERα 和ERβ 和雌激素协同不仅仅在血管收缩力和血压上有着重要的影响，通过对雌激素与ER 的作用机制的分析和了解，可以为高血压的治疗预防起到重要的作用。

综上所述，雌激素和ER 对于MS 有着重要的影响，两者之间的协同作用对人体代谢平衡有着很大的影响。而MS 作为当前严重影响人们健康的病症，对人们的生活有着严重与不利的影响，如何预防与治疗其已成为当前医疗研究的重要课题之一。为此，为求更优的治疗方法，我们需要不断了解分析ER 与MS 之间的生物学效应，揭示两者之间的联系及ER 对MS 的作用机制，探讨其相关抑制剂、激活剂的临床应用的价值和前景，对MS 的治疗与预防有着重要的意义与作用，同样也有益于提高人们的健康水平和降低女性在绝经后的MS 发病率。