重型和危重型新型冠状病毒肺炎病机特点探析

王 亮，王 鹏，侯晓圆，张俊修，李绍旦，杨明会

（解放军总医院中医医学部，北京 100853）

自2019 年12 月以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已对全球公共卫生构成严重威胁，并呈现不断蔓延之势。 鉴于疫情形势发展，中国已将COVID-19纳入按甲类管控的乙类传染病。

中医学对流行性与烈性传染病统称为“疫”，属于疫病范畴，因感疫戾之气相互为传，正如《医学原 理》提到“夫瘟疫之病，乃天地不时之疫气……若元 气虚败，感之深者，重而难愈”［1］。 虽然此次 COVID-19 疫情不同地域兼夹邪气不同，但整体以湿毒为核 心病理因素，早期以寒湿郁久化热为发病特点，或外 感湿热缠绵难愈［2］。 临床报道，截止到 2020 年 2 月19 日，湖北 COVID-19 住院患者 43 745 例，其中重型9128 例占20.87%，危重型2050 例占 4.69%，可见COVID-19 重型和危重型患者比例大于 1/4［3］。 鉴于COVID-19 患者临床特点、地域饮食、年龄体质等因素，可知其发病基础为肺脾气虚、寒湿偏盛，其病机可概括为寒、湿、瘀、虚、痹［4］。 在中医学理论中，肾虚与血瘀作为重要病机指导着临床实践，《读医随笔》载：“阳虚血必凝，阴虚血必滞”，《医林改错》亦有：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，说明肾阴虚脉道失于滋养则滞，肾阳虚血脉不能温煦则凝。 现代研究证实，当机体出现肾虚时，免疫能力降低，机体微循环系统易发生阻塞，肾络呈现不通状态。

COVID-19 常见症状包括发热、疲劳、干咳和肌肉疼痛等，其危重患者可迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒性休克、代谢性酸中毒、凝血功能障碍、急性肾损伤（AKI）甚至死亡［5］。 研究表明，COVID-19 患者常伴有 AKI、慢性肾脏疾病（CKD）和凝血疾病，且发生率高与不良预后相关［6-7］。 本文通过分析COVID-19 重型和危重型的诊断标准、肾虚和血瘀的理论源泉、临床表征、理化检查表征等方面内容，探讨肾虚、血瘀是COVID-19 重型和危重型的中医病机特点之一。

1 COVID-19 重型和危重型的诊断标准

随着全国COVID-19 疫情防控措施、诊疗方案和科学研究的不断进展和更新，国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［8］和《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》［9］明确了重型和危重型患者的诊断标准。

COVID-19 重型患者多呼吸窘迫、呼吸频数、指氧饱和度≤93%、24～48 h 内肺部影像学显示病灶明显进展＞50%、年龄＞60 岁、合并严重慢性疾病等，可对应中医学的疫毒闭肺型和气营两燔型，包括发热、咳嗽、喘憋气促、疲乏倦怠、舌红绛、少苔或无苔、苔黄腻、脉滑数或沉细数等表现。 COVID-19 危重型患者常出现呼吸衰竭且需机械通气、休克合并其他器官功能衰竭需收入ICU 治疗，中医诊断为内闭外脱，包括呼吸困难、动辄气喘或需要机械通气、面色黧黑、形寒肢冷，伴有神昏、烦躁、舌质紫黯、苔厚腻或燥、脉浮大无根等表现。 由此可见，COVID-19 重型和危重型患者以明显的呼吸道症状、乏力为主要临床表现，多以正气亏虚和肺脾肾气虚为主，兼顾痰浊、血瘀等病理状态［10］，体现了五脏俱虚和气虚血瘀的中医病机特点。

2 肾虚是COVID-19 重型和危重型的中医病机之一

2.1 理论源泉

“肾为气之根”是承“肺为气之主”，为气机升降之根本，强调肾在呼吸运动中的作用。 COVID-19 患者久病迁延不愈，由肺及肾，在肾为虚，则肺肾俱虚，故久咳、久喘多会伤及于肾，造成肾不纳气，出现喘憋气促、呼吸困难等。 正如《医碥》所说：“气根于肾，亦归于肾。 故曰肾纳气，其息深深。”肺司呼吸居上焦，为气之主，以降为顺；肾主纳气位下焦，为气之根，以纳为和。 喘在肺为实，肺虚则少气而喘。 “卫气者，为言护卫周身，温分肉，肥腠理，不使外邪侵袭也”。 COVID-19 患者因“外邪”——新型冠状病毒首先侵袭肺部，导致呼吸道症状最为明显，常见咳嗽、喘憋、气促、呼吸困难等症状，重型和危重型甚至需要插管机械通气才能维持呼吸。 肾主命门之火，命门火衰，肾失温煦，水化为痰，痰随气升，上犯肺窍致喘憋胸闷、痰涎壅肺之症；肾阳不足，肺失温养，卫外不固，机体易受外邪侵袭，致肺失宣发肃降功能，肺气上逆而易出现咳喘、神疲乏力、气短懒言和形寒肢冷之症；肾阴虚火旺，向上可灼伤肺络，致肺叶津液亏损，肺失濡养，肺络瘀滞，加上肾主黑色，可见面色黧黑、脏器衰竭。 因此，正常人体呼吸运动依赖于肺之宣降和肾之摄纳，COVID-19 患者肺系症状体现了“肾为气之根，主纳气”的病机特点。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［8］指出老年COVID-19 患者多预后不良。 随着年龄增长，老年人肾虚髓空、气机不畅、津液输布障碍，易引起免疫力低下，且多合并其他慢性基础疾病，是此次COVID-19 的高发人群，也是本次疫情重型、危重型及死亡病例的高发人群［11］。 COVID-19 老年患者素体偏虚，其咳嗽初期在肺，肺朝百脉，肺虚气弱，帅血无力，脉络瘀阻，进而咳喘心悸、胸闷气短、口唇紫绀、脉行结代。 流行病学调查显示，60 岁以上老年组COVID-19 病例数占比较高，武汉为44.10%，湖北为35.10%，全国为 31.20%［12］。 临床上，COVID-19 重型和危重型患者多因呼吸困难、病情严重住进ICU 病房，此属日久不愈，治则上除从肺论治，还应从肾论治，临床采用补肾纳气平喘之法，常有良效。 特别是COVID-19 重型、危重型多为老年患者，合并症较多，易发生心肌损伤，且合并心肌损伤患者具有更高的病死率［13］。 研究发现，COVID-19 重型及危重型患者往往合并多种基础疾病，如高血压和脑血管疾病，提示这些既往病史可能是重型和危重型患者的重要危险因素［14］，而很多老年患者素有此类基础病史，久病易瘀，久病及肾。

2.2 肾虚所致肺虚临床表征

低氧性呼吸衰竭和ARDS 是COVID-19 的主要严重并发症，可因体内液体积聚而加重，液体积聚又因AKI 而加重。 《素问·水热穴论》载：“故肺为喘呼，肾为水肿，肺为逆不得卧，分为相输，俱受者水气之所留也。”肾虚水肿，津液不足，肺叶津伤则燥，燥盛则干，萎弱而不用则肺痿，引起肺功能障碍，故气不能行血而导致气滞血瘀，瘀血充斥肺络、气体交换失常而出现呼吸困难，严重者表现出肺纤维化症状。

研究发现，肺纤维化可引起呼吸困难、呼吸紧迫等症状，是COVID-19 患者常见后遗症之一，严重影响治疗、预后和生活质量［15］。 文献证实，2019 新型冠状病毒（2019-nCoV）与 SARS 冠状病毒（SARS-CoV）的基因序列相似度为79.50%［16］，而先前严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征及COVID-19 大流行数据表明，感染SARS-CoV-2 后可能会出现严重的肺纤维化［17］。 临床可观察到 COVID-19 患者胸片中双肺呈弥漫性病变，严重时呈“白肺”状态，多发条索状阴影［18］，其肺 CT 影像多呈现小斑片影、磨玻璃、浸润影、肺间质改变等肺纤维化的病理表现，核酸检测转阴后可能仍存在因肺部纤维化影响肺功能的情况［19］。 另有研究显示，COVID-19 患者有明显肺部炎症和损伤，炎症损伤后有修复，但修复和纤维组织增生是个动态的过程，其重型和危重型患者会出现肺纤维化［20］。 由于 COVID-19 可诱发肺局部自身免疫反应，肺乃娇脏，亦受各脏腑功能异常影响，若肾中精气亏虚，更可加重肺脏功能损伤，以致肺肾亏虚，合而为病。

2.3 肾功能障碍与激素水平异常

2.3.1 肾功能障碍 《素问·上古天真论》最早明确提出“肾主水，受五脏六腑之精而藏之”。 尿液的生成和排泄与肾气的蒸腾气化直接相关。 COVID-19 患者肾功能受损较为常见［21］，这可能与冠状病毒感染机制有关，对应中医肾虚表征［22-23］。 COVID-19 感染会引发机体免疫风暴，导致肾小管、血管以及肾小球损伤［24］，产生 CKD 和 AKI 等严重并发症［25］，而 AKI 合并发生率为6.50%，重型和危重型中AKI 发生率则为 32.50%［26］。 一项前瞻性队列研究发现，COVID-19患者病理结果显示肾脏最容易受累，出现蛋白尿、血尿等临床表现比AKI 更常见，且与其较高的病死率相关［27］。 在重度 COVID-19 病例中经常使用肾脏替代治疗（RRT），研究发现 20%的 COVID-19 危重型患者接受RRT 治疗，合并 AKI 的COVID-19 患者在出院时肾功能尚未完全恢复，有1/3 接受急性RRT住院的患者需要持续透析治疗［28］。

2.3.2 男性激素水平异常 临床证据显示，大量男性COVID-19 阳性病例容易出现睾丸间质细胞数量减少、精管退化和精子发生受损等临床病理变化［29］。 相比于肺，COVID-19 关键受体血管紧张素转换酶2（ACE2）在人体肾脏中存在高水平表达，提示肾脏是 COVID-19 主要攻击靶点之一［30］。 有研究发现，男性患者睾酮水平降低，下丘脑介导的促性腺激素分泌改变［28］；相比于女性，COVID-19 男性患者激素比例下降明显，睾丸中ACE2 蛋白及其mRNA表达几乎是体内最高的［31-32］。 此外，生精管和间质中的细胞均显示出高水平 ACE2 表达［33］，这会导致COVID-19 男性患者肾虚表征并影响其生育功能。

在重症和危重期，COVID-19 可广泛危及上焦心肺、中焦脾胃及下焦肾元，从传变路线看，病起于肺胃，既逆传心包，也传犯肾元，导致病情加重［34］。因此，根据中医理论可认为肾虚是重型和危重型COVID-19 的中医病机特点之一。

3 血瘀是COVID-19 重型和危重型的病理因素

3.1 理论源泉

本次COVID-19 属于中医湿毒疫范畴，因感受“湿毒之邪”致病，故具有明显的寒、湿、水饮等中医阴邪致病的证情特征，其基本病机为湿、毒、瘀、闭［35］。中医血瘀大致相当于现代医学凝血功能障碍或血栓形成等。 《血证论》早已记载“瘀血乘肺，咳逆喘促”和“人身气道，不可有壅滞，内有瘀血，则阻碍气道，不得升降，是以壅血为咳”。

研究发现COVID-19 患者常伴有呼吸困难和低氧血症，严重者可快速进展为ARDS、脓毒症休克、代谢性酸中毒、凝血功能障碍等［36］。 中医无与低氧血症相关病名，根据COVID-19 低氧血症患者的临床表现，可将其归为中医喘证、心悸等范畴，病机可能与肺虚、血瘀等因素有关。 中医认为，气是推动和调控脏腑功能活动的动力，气虚则脏腑功能减弱，肺气虚则短气、胸闷，心气虚则心悸；气行则血行，气虚无力则可致血瘀，而COVID-19 患者低氧血症的紫绀症状可认为是肺虚血瘀的典型表现。 “心痹者，脉不通，暴上气而喘”，血瘀可导致喘证，说明血瘀是重型和危重型COVID-19 低氧血症病理状态的中医病机特点之一。

3.2 凝血功能障碍

临床研究表明，71%的COVID-19 患者血液中出现小血栓，达到弥散性血管内凝血（DIC）诊断标准［37］，体现了中医血瘀表征，其重型患者可快速进展为出凝血功能障碍，这是导致COVID-19 重型患者死亡的重要原因之一［38］。 宋景春等［39］发现重型和危重型COVID-19 患者大都存在凝血功能紊乱。 全身多脏器功能损害，甚至凝血功能障碍可能是COVID-19引起全身性微循环障碍的结果，炎症因子风暴、儿茶酚胺风暴等主要因素也参与其发病过程［40］。 亦有研究报道，COVID-19 住院患者出现静脉血栓栓塞症（VTE）的概率为25%，而ICU 重型和危重型COVID-19 患者则为 31%［41］。 COVID-19 重型患者激素类药物使用较多，也易诱发低氧血症，且伴有多器官衰竭、凝血功能和代谢功能障碍，容易因黑色素沉积导致手、足、面部等皮肤变黑［42］。 因此，对 COVID-19，特别是重型和危重型患者进行预防性抗凝治疗显得尤为重要。

3.3 免疫反应失调

目前，已有资料提示细胞因子风暴是患者病情加重的重要机制，细胞因子风暴也与SARS、禽流感等多种感染性疾病的恶化有关［43-44］。 宿主免疫反应失调以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征，COVID-19重型和危重型患者凝血异常的程度可能与多器官功能障碍的严重程度相关，是其发病的重要机制之一［45］。 研究发现，重型 COVID-19 患者发生心血管并发症的风险较高［46］，具有明显的高凝状态，内源性抗凝作用减弱和纤维蛋白溶解降低，D-二聚体和凝血酶原时间延长［47］，大动脉凝血程度增加［48］，导致血栓发生率偏高，而这些血栓易导致肺阻塞、心脏病、中风等并发症，常使用低分子肝素或非肝素类抗凝药如磺达肝癸钠、利伐沙班等抗凝治疗［49-50］。 临床证实，体外膜肺氧合（ECMO）在COVID-19 重型患者的稳定和生存中起着重要作用［42］，但长时间应用ECMO 可引起血小板破坏，影响凝血功能，激活炎症反应，造成严重并发症，甚至死亡［51］。

4 讨论

随着COVID-19 肆虐全球，针对COVID-19 疫苗已全面接种，但尚无特效药物治疗。 重型和危重型患者多表现为正虚邪恋，以气虚为核心病机，或肺脾肾气虚，或气阴两虚，或气虚兼痰浊、血瘀，结合临床研究可看到肾虚的病机特点和血瘀的病理状态贯穿于其中，相互交织出现，往往肾虚是本，血瘀是标，肾虚为因，血瘀为果；反过来，瘀血又构成新的致病因素，从多方面加重肾虚的程度。 肾虚和血瘀是各种慢性疾病与人体衰老的共性病理表现和基础。 有报道发现，COVID-19 重型患者常见肾衰竭，且透析机易被血液凝块阻塞，而急性肾损伤等可能造成永久性、不可逆转的伤害［52］。

目前，国内多省市COVID-19 的中医药治疗率为90%以上，获得了显著的临床成效和良好的安全评价，且大量网络药理学研究表明，多种中药抗疫复方具有多成分、多途径、多靶点的抗病毒机制［53-54］。有报道显示，中药血必净可通过防止细胞因子风暴和抗血栓功能，保护内皮细胞，防止过度凝血和微血栓形成，与西药联合治疗重型、危重型COVID-19，可提高治愈出院率，减少重症转危重症的发生［55-56］。

基于国家和各省市自治区COVID-19 临床诊疗中的中医药路径方案，发现中医药治疗COVID-19 的病机分析、临床用药、愈后康复等过程多从温病和瘟疫等经典理论入手，而从肾虚和血瘀角度探讨重型和危重型COVID-19 的中医病机研究比较少见。 综上所述，明确肾虚和血瘀是重型、危重型COVID-19 的病机和病理状态，为进一步丰富和完善重型和危重型COVID-19 的中医诊断、用药治疗、预后特点等方面提供参考。