淋巴上皮瘤样肝内胆管细胞癌的研究进展

王 琨，薛 菊，杨小丰，陈志鸿

淋巴上皮样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是一种罕见的恶性上皮性肿瘤，其组织学特点为未分化癌组织伴大量淋巴细胞浸润，常伴EB病毒感染。EB病毒感染与LELC的发生有关，最常见于鼻咽癌，还可发生于肺、胃、胸腺、涎腺等[1-2]。肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是肝脏第二常见的原发性恶性肿瘤，仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%～15%[3]。淋巴上皮瘤样肝内胆管细胞癌(lymphoepithelioma-like intrahepatic cholangiocarcinoma, LEL-ICC)是ICC的一种特殊亚型，迄今为止国内外文献报道约100例[4]。随着研究与病例报道的增多，对其在流行病学、临床病理学特征、临床治疗及预后等有了更多的认识，该文现就LEL-ICC的研究进展作一综述。

1 流行病学特征

过去几十年，全球范围内ICC的发病率呈上升趋势。与欧洲相比，亚洲ICC的发病率较高[5-6]。LEL-ICC是一种非地方性疾病，分布于全球各地，但发病率有明显的人种与地域分布差异。LEL-ICC主要发生于亚洲人群[7-13]。

2 临床病理特征

LEL-ICC好发于中老年人，发病年龄19～79岁，平均55岁[11]。性别差异显著，好发于女性，男女比为1∶3[7]。临床多无症状，绝大多数病例通过体检偶然发现病灶，多为单个病灶，肝左、右叶均可发生，肿瘤平均直径4.5 cm，其发病可伴或不伴肝炎病毒感染，一般不同时伴随肝硬化[4]。根据第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)肿瘤TNM分级，LEL-ICC肿瘤分期主要为Ⅰ、Ⅱ期[4,7]。

LEL-ICC肉眼可见与经典型ICC相似，常呈灰白色，质地中等，与肿块旁肝组织边界尚清[14]。镜下主要分为两种不同的形态学模式：(1)未分化型，与鼻咽癌组织学形态相似，其特征性为癌组织分化差，表现巢团状、小叶状，胞界不清呈合体样排列，核圆形或卵圆形，呈空泡状，核仁明显，间质伴大量淋巴、浆细胞浸润，偶见中性粒、嗜酸性细胞。(2)腺管型，在大片淋巴、浆细胞背景中癌组织呈形态不一的腺管状排列[4]。两种形态学模式均可见淋巴滤泡形成，有或无生发中心。一些病例可见上述两种形态学成分混合，并伴有大量淋巴、浆细胞浸润成分。

3 免疫表型

LEL-ICC瘤组织恒定表达CK(AE1/AE3)、CK7、CK19，可表达CD10、CEA，提示其胆管上皮源性；不表达Hep-Par1、Arginase-1、AFP、Glypican-3、CDX-2、CK20等，排除肝细胞源性及肠源性转移性肿瘤可能；Ki-67增殖指数20%～30%，提示增殖活性高；肿瘤间质增生的淋巴组织主要为CD3+T细胞，局灶为CD20+B细胞[14-15]。除上述免疫表型一般特征外，癌组织均表达错配修复蛋白(PMS2、MLH1、MSH6和MSH2)，无错配蛋白缺失。还表达BAP1、ARID1A、ARID2、PBRM1等蛋白，偶见PBRM1蛋白丢失，不同程度表达PD-L1等[4,7]。

4 分子病理学进展

同大多数其它部位的LELC一样，LEL-ICC常伴EB病毒感染，其在肝脏LEL-ICC的癌变过程中起重要作用。临床病理工作中通常应用原位杂交法检测EB病毒DNA/RNA，在约74%病例中均能检测出EB病毒感染，表明EB病毒可能在肿瘤的发生、发展中发挥作用，LEL-ICC的形成与EB病毒密切相关，因此有文献将此类肿瘤命名为EB病毒相关性LEL-ICC[1,8,12,15]。EBNA-1是唯一持续表达在所有EB病毒相关肿瘤中的病毒蛋白，越来越多的研究结果表明EBNA-1能改变细胞环境并促进基因组的不稳定，进而可能作为潜在性癌基因[16]。Huang等[7]研究显示，LEL-ICC通过原位杂交检测出EB病毒表达EBNA-1，不表达LMP-1和EBNA2，表明LEL-ICC中EB病毒属于潜伏期Ⅰ型感染。

目前，关于LEL-ICC发病机制及分子改变知之甚少。有研究显示，DNA甲基化在肿瘤发生过程中是一种重要的表观遗传学机制，其可以使肿瘤抑癌基因失活。鼻咽癌与EB病毒相关性LELC表现出高频率的DNA甲基化[17-18]。ICC亦被证明有高频率的DNA甲基化[19]。Chan等[20]研究发现，LEL-ICC中CRBPI和CRBPIV基因的甲基化频率显著高于ICC。近期Tsai等[4]应用二代测序(next generation sequencing, NGS)技术发现4个最常致病性突变基因，根据突变频率分别为TERT(pTERT)、TP53、KRAS、NRAS，并发现有患者同时携带pTERT和TP53突变，同时pTERT和TP53突变在EB病毒阴性LEL-ICC患者中更常见。

5 治疗及预后

LEL-ICC是一种相对罕见的肝脏肿瘤，至今尚无确切的临床诊疗指南，手术切除仍是其主要的治疗手段。对于不能切除的肿瘤，临床诊疗策略尚不明确，可能需要系统的化疗或放、化疗。由于LEL-ICC被认为是ICC的一种亚型，其化疗方案或许可以效仿ICC[4]。另外，值得注意的是，在LEL-ICC中肿瘤细胞及其间质免疫细胞(包括淋巴、浆细胞、中性粒细胞)均不同程度的表达PD-L1，尤其在EB病毒相关性LEL-ICC中更常见，表明免疫治疗可能是LEL-ICC的一种潜在治疗方式[4,7,12]。LEL-ICC预后较好，其2年总生存期及无进展生存期明显优于经典型ICC[7]。Chan等[20]报道LEL-ICC患者5年生存率为100%，而经典型ICC仅为13.2%[20]。

6 结语

综上所述，LEL-ICC是一种相对罕见、发病率较低的ICC特殊亚型，其预后较好。随着越来越多的病例报道以及分子生物学的不断深入研究，让病理医师更加了解该亚型并作出精准的诊断，同时也将为临床医师提供精确的分子靶向治疗依据。