结核性气道瘢痕狭窄

胡婷婷 郭述良

作者单位: 400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症学科

结核性气道瘢痕狭窄是由于结核分枝杆菌感染气管支气管，在气道病灶修复过程中，纤维组织过度增生，形成瘢痕，导致气道管腔狭窄，甚至闭塞[1]。在肺结核患者中，约10%～39%合并有气管支气管结核，随着支气管镜的广泛应用，检出率甚至可高达54.3%[2]。有研究表明，尽管经过规范的抗结核治疗，仍有40%～60%的气管支气管结核可发展为气道瘢痕狭窄，而炎症浸润型和溃疡坏死型在3个月内即可出现管腔狭窄或阻塞[2-3]。对于结核性气道瘢痕狭窄，可行支气管镜介入、外科手术等方式治疗，但外科手术创伤大、并发症多，且术后肺储备功能丧失，临床应用受到一定限制。近年来随着支气管镜介入治疗的逐渐兴起，现已成为结核性气道瘢痕狭窄的重要治疗方法。

诊 断

咳嗽、咳痰是气管支气管结核最常见的症状，其次是咯血、胸痛、呼吸困难等。当出现喘鸣和进行性呼吸困难时，提示气道狭窄，这时常被误诊为哮喘、慢性阻塞性肺疾病等[2-4]。而结核性气道瘢痕狭窄症状体征出现晚，部分临床表现缺如，相关辅助检查其灵敏度和特异性也不高。在肺功能试验中，肺活量测定法通常显示在高肺容量下，对最大吸气和呼气流量的限制。Miller[4]等人相关研究表明，当病变管腔缩小至8mm，才会出现相关症状。当呼气峰值流量减少约40%且气道阻力增加约600%时，才会发生中度运动受限，在这种情况下，第一秒用力呼气容积仍然为75%预测值。所以对于轻度，甚至中度气道狭窄，肺功能可无明显异常。

在影像学方面，胸部CT是临床上应用最多的无创性评估气道状况的检查方法，它可显示气道及周围肺组织情况，但若气道狭窄程度较轻也可无异常表现[5]。所以对于气道狭窄的早期诊断，可直视病灶的支气管镜检查必不可少。支气管镜可直接评估病变的部位、严重程度、范围，并取相应的组织病理学标本进行诊断。除此以外，支气管镜常与气道三维重建联合应用，可进一步观察气道病变及周围组织关系。

在病理学方面，结核分枝杆菌感染气管支气管，造成气道黏膜及黏膜下结构受损。最初病变表现为气管支气管黏膜充血水肿伴黏膜下淋巴细胞浸润，形成黏膜下结节，可在气管镜下看到黏膜红肿，呈颗粒状。同时管壁的充血红肿可致气管支气管管腔狭窄，此时为急性病变期。随着病情逐渐进展到黏膜下层，可出现溃疡和干酪样坏死。若不及时治疗，溃疡可累及管壁全层，逐渐发展成增生性炎性肉芽肿。当支气管内膜结核病灶愈合时，成纤维细胞聚集，促纤维化与抗纤维化失调，最终形成瘢痕狭窄[6-7]。此时结核感染处于非活动期，组织中结核分枝杆菌负荷量较前明显减少，痰涂片和痰培养可全部阴性[1]。Tata[8]等人利用单细胞RNA测序和谱系追踪等方法在萘损伤的小鼠模型中发现黏膜下腺的肌上皮细胞增殖和迁移可修复气道表面上皮。KRT14是基底细胞的标志物，对KRT14细胞谱系追踪，发现肌上皮细胞作为储备干细胞，在多种损伤后，可以增殖、迁移和修复黏膜下腺和气道表面上皮。肌上皮细胞修复则通过转录因子SOX9调节下游靶基因。该研究阐明了内源性修复机制，通过模拟调控相关信号通路，激活肌上皮细胞，促进气道病灶的早期修复，为预防气道瘢痕狭窄的形成提供了可能。

治 疗

根据病原学及相关支气管镜下表现，若气管支气管结核处于临床活动期，即镜下管腔病灶主要为炎症浸润、充血、溃疡坏死、肉芽肿、淋巴结瘘等表现，此时以杀灭结核分支杆菌为目的，减少气道瘢痕狭窄的形成。因此，在抗痨治疗的基础上，借助支气管镜吸引、钳夹等方式清除气道分泌物，在局部予以异烟肼、利福平等抗结核药物，进一步提高治疗效果，必要时可联合冷冻、热消融等介入治疗消除增殖的肉芽组织[1，9]。若病情持续进展为气道狭窄。对于狭窄程度较轻的患者来说，若无咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等相关症状,且病情趋于稳定、无病原学活动性证据，可保持长期随访，无需介入治疗。对于有临床症状、气道狭窄程度重、出现活动耐量下降的患者来说，及时采取有效的介入治疗以解除气道狭窄，保全肺功能是必不可少的。

气道介入治疗包括热治疗、球囊扩张、冷冻治疗、支架置入等。目前球囊扩张是治疗气道瘢痕狭窄的主要方式, 对气道黏膜损伤较小,再狭窄时狭窄长度亦较少增加[10-11]。且球囊扩张后便于对远端病变进行氩气刀、冷冻等介入治疗，因而临床应用较多。对于瘢痕较坚固的狭窄病变可选用热消融治疗作切割减轻狭窄，再联合球囊扩张治疗[10-13]。如果气道狭窄伴肺不张,且不张肺叶出现实质钙化，表明肺不张时间较长，若行球囊扩张治疗，可复张性差，容易复张失败[13-14]。

单纯进行球囊扩张，气道易再狭窄，临床上常与冷冻治疗联合。相关文献报道，单独的球囊扩张或冷冻治疗的临床有效率约为60%～80%，若球囊扩张联合冷冻治疗，则临床有效率约为80%～90%；在远期疗效中，联合治疗再狭窄的发生率更低[10，15-16]。目前冷冻治疗的主要问题是因探头表面积局限，导致治疗效率低。有文献报道，使用喷射冷冻技术能提高治疗效率。喷射冷冻是通过导管快速释放具有低沸点的液氮，液氮喷雾对组织产生非接触性低温作用，使组织快速冻结[17-18]。同时液氮释放后快速汽化，产生大量气体，使气道内压力在短时间内迅速升高，所以必须保证气道充分排气，否则可能会出现气胸、纵隔气肿、心血管事件等并发症。Fernando[18]等人在35例良性气道狭窄患者中应用该技术联合球囊扩张治疗。该研究每次喷射冷冻治疗时间持续5秒，经3～4个循环后行球囊扩张治疗。治疗后约48.5%的患者症状得到改善，并发症主要为气胸，发生率为3.2%。因现临床应用较少，所以治疗持续时间、安全性及有效性评估、与现有的冷冻治疗疗效差异对比等，都需要更大样本的临床研究。

支架置入因其并发症多，后期取出难度大，在结核性气道瘢痕狭窄的临床应用受限。对于反复介入治疗后气道仍狭窄且症状严重者或合并严重气管软骨软化者，可考虑支架置入[9]。目前临床应用较多的有硅酮支架、金属覆膜支架等。不同类型的支架有各自优缺点，但大多数的支架置入都存在移位、气道分泌物潴留、需要后期取出等问题[19-20]。近年来生物可降解支架逐渐兴起，在支架置入早期对气道壁提供支撑作用，因其可降解性和高生物相容性，后期逐渐被组织吸收。支架断裂、移位等并发症少见，也无需担心后期支架取出困难问题。Lischke[21]等人报道了6例生物可降解支架用于缓解肺移植术后吻合口狭窄的临床应用。术后所有患者症状都得到缓解，4例患者需行支架再置入，这些支架平均溶解时间为5个月。但如何提高生物可降解支架与组织的相容性，增强支架降解速率的可控性，未来仍有待探讨。

此外，介入治疗后气道再狭窄也是临床上一大难点。大多数是由于肉芽组织增生所致，对此可采用狭窄部位局部应用药物的方法抑制其形成，目前可选用的药物有类固醇激素、丝裂霉素C、紫杉醇等[22]。类固醇激素通过减少炎症因子的产生、抑制成纤维细胞增殖、促进胶原降解等多个环节减少瘢痕形成[23-24]。Yaguchi[7]等人表明在支气管镜下局部喷洒类固醇激素可有效预防支气管结核引起的瘢痕性气道狭窄。而Perepelitsyn[24]等人在气道狭窄介入治疗中局部注射类固醇作为激光治疗的辅助手段，结果表明并无任何益处。丝裂霉素C主要通过抑制成纤维细胞的增殖和胞外基质蛋白的合成，从而调节伤口愈合和瘢痕形成。Smith M E[25]等人在26例喉气管狭窄的患者中，先予以气道介入治疗，术后局部应用丝裂霉素C。这项前瞻性研究表明，在喉气管狭窄的内镜治疗中，与单次应用相比，气道径动脉切开和扩张后3～4周两次丝裂霉素C可降低治疗后2～3年的再狭窄率。然而，再狭窄和延迟症状复发持续，因此5年的复发率相同。因此，丝裂霉素C可能会推迟，但不能预防大多数患者有症状性狭窄的复发。有学者将气道狭窄介入术后局部注射紫杉醇或丝裂霉素C，分别与单纯介入治疗对比，结果表明联合应用上述两种药物较单纯组均能减少气道狭窄程度[26]。综上，上述药物可能会抑制或延缓气道瘢痕的形成，但目前文献报道的疗效不一，安全性也未能得到有效证实，相关用法、剂量也需进一步探索。

因手术创伤大、术后肺储备功能丧失，在临床应用受到一定限制。重度结核性气道瘢痕狭窄，造成反复阻塞性肺部感染，合并支气管扩张伴反复咯血，甚至肺损毁者，在经过充分介入治疗后仍未取得满意疗效，可考虑手术治疗。手术方式的选择应根据病灶的部位、范围、长度、狭窄程度、受累气道远端肺组织情况、余肺功能而定[27-29]。

结 论

结核性气道瘢痕狭窄早期症状缺乏特异性，临床上易被漏诊或误诊，一旦因症就诊，已经进入到气道阻塞或者闭塞的中后期阶段，治疗难度大、并发症多、预后差。相比于外科手术切除狭窄气道来说，支气管镜介入治疗，不失为一种有效的治疗方式，它可以最大程度的保留肺功能，改善病人生活质量。球囊扩张联合其他介入治疗，是结核性气道狭窄的主要治疗方式。积极而有效的治疗方法单独或联合治疗对于有效而快速控制病情、改善预后有着重要意义。临床医生应提高对结核性气道瘢痕狭窄的认知能力、管理能力和早诊早治能力，及时把握治疗时机，选择合适的方式早期治疗。