RESOLVE研究对我国胃癌新辅助化疗的临床意义及展望

蔡 慧，聂明明

海军军医大学长海医院胃肠外科，上海 200433

十年磨一剑！2021年8月，中国RESOLVE临床研究成果正式发表于The Lancet Oncology［1］，实在可喜可贺，中国人终于有了自己的胃癌围手术期治疗方案。这项3期开放、多中心、随机、对照临床研究于2012年有首例患者入组，2016年、2017年入选美国临床肿瘤学会（ASCO）壁报、电子摘要，2019年入选欧洲肿瘤内科学会（ESMO）口头报告，2021年终于在权威期刊发表研究结果。研究结果势必会优化我国进展期胃癌治疗模式，也为今后的进展期胃癌临床研究提供启示。

1 国际上对于胃癌的治疗方案及研究依据

长期以来，国际上对于胃癌的治疗分为东、西方两个阵营、三大模式。其中，北美以围术期放化疗为主，主要依据为Int0116临床研究结果［2］，但该研究仅有10%的病例完成了D2手术，所以一直被学术界所诟病，认为放化疗只是对手术清扫不足的补充。

欧洲以围术期化疗为主，主要依据MAGIC临床研究［3］及近期的FLOT4临床研究结果［4］。 MAGIC研究中围手术化疗组D2切除率为42.5%，对照组D2切除率为40.4%；由于该研究中对照组仅采用单纯手术，因此两组间的生存差异可能源自化疗药物，而非新辅助化疗的治疗模式。FLOT4研究以cT2～4或N＋M0进展期胃癌患者为主要研究对象，FLOT组和ECF/ECX组的中位生存时间分别为50个月和35个月，两组的R0切除率分别为85%和78%，手术根治性远高于MAGIC的研究。FLOT4研究表明，FLOT4化疗方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）用于围手术期化疗优于ECF/ECX（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶或卡培他滨）方案。但是，该研究不是比较新辅助化疗和辅助化疗的优效性，因此FLOT组疗效的提高是化疗方案的改进还是手术彻底性的提高，目前仍有疑问。而且，西方人群对FLOT4化疗方案的耐受性相对较差、完成率低，因此并未获得共识，尤其未被日本、韩国学者认可。

东方主要采用日本引领的根治性手术（胃切除＋D2淋巴结清扫），在ACTS-GC临床研究结果发表后，才引入了术后辅助治疗模式［5］。我国作为胃癌高发地区，每年新发病例近50万，占全球病例数的一半［6］，且其中80%患者为进展期胃 癌［7］，但一直缺乏自己主导的进展期胃癌治疗模式，采用“无问西东，为我所用”的兼容并包态度，即手术参照日本标准，围术期治疗依据欧美指南。随着日本、韩国早期胃癌诊断率提高，进展期胃癌诊断率相对降低［8］，关于进展期胃癌的临床研究逐渐萎缩，日本关于进展期胃癌新辅助化疗的临床研究［日本临床肿瘤组织（JCOG）0501］就因病例入组太慢，而不得不把部分Ⅳ期胃癌也纳入其中［9］。在这样的形势下，我国迫切需要临床医生针对进展期胃癌开展临床研究，提供自己的临床数据和治疗模式，以改善我国进展期胃癌患者的预后。RESOLVE研究结果的发表恰逢 其时。

2 RESOLVE研究

RESOLVE研究在设计时，入组标准为胃癌或食管胃结合部癌临床分期（AJCC TNM分期第7版）cT4aN＋M0或cT4bN任何M0患者，以非劣效性假设SOX（奥沙利铂＋替吉奥）辅助化疗和CapOx（奥沙利铂＋卡培他滨）辅助化疗疗效相似，以优效性假设SOX新辅助化疗疗效优于CapOx辅助化疗，主要终点是3年无病生存率（DFS）。该研究无SOX方案的新辅助化疗和辅助化疗比较的假设设计，而鉴于CapOx为美国国立综合癌症网络（NCCN）、ESMO及JCOG推荐的标准方案，将CapOx辅助化疗设为对照。RESOLVE研究证实，SOX方案辅助化疗非劣于CapOx方案，两组3年DFS分别是56.5%和51.1%（P＝0.17）；SOX新辅助化疗组的3年DFS为59.4%，较CapOx辅助化疗组提高了8.3%，证明SOX方案作为新辅助化疗方案，疗效优于CapOx辅助化疗方案（P＝0.028）；此外，新辅助化疗组R0切除率为93%，显著高于CapOx（87%）、SOX（88%）辅助化疗组；新辅助化疗组病理完全退缩率（pCR）为5.6%。FLOT的2期临床研究［10］发现，FLOT方案的肿瘤pCR为15%，而ECF/ECX组为6%（P＝0.02），两组R0切除率分别为85%和78%。因此，生存的改善可能主要源于新辅助化疗后肿瘤退缩和R0切除率提高。临床医生可能更关心SOX方案新辅助化疗相比辅助化疗的优效性，但是RESOLVE及FLOT4研究均未直接反映应用相同药物方案进行新辅助化疗能否较辅助化疗带来更优的生存获益。目前国内正在开展的RESONANCE研究（NCT01583361）即为比较SOX方案新辅助化疗对比辅助化疗Ⅱ、Ⅲ期胃癌的优效性，研究者2020年在ASCO上报告的数据初步显示出前者的临床优势，期待其最终的研究 结论。

3 强化化疗方案的研究

2021年初Gastric Cancer发表的另一项业界瞩目的关于进展期胃癌新辅助治疗的3期多中心、开放、随机、对照临床研究——JCOG 0501研究，与RESOLVE研究类似，但是结果为阴性［9］。该研究入组主要标准为：Borrmann 4型或大3型（肿瘤最大径≥8 cm）胃癌。研究初期排除了腹腔脱落细胞阳性（CY1）和胃周少量腹膜种植（P1）患者，由于入组缓慢，后期将CY1或P1患者也招募入组，包括直接手术组（术后替吉奥单药辅助化疗）1例和新辅助化疗组（术前顺铂和替吉奥联合化疗2个疗程，术后用替吉奥单药化疗）5例P1患者，两组CY1分别占了18.8%和21.2%，R0切除率分别为66.6%和80.6%，辅助治疗完成率不到一半。该研究中新辅助化疗组的pCR仅为2.2%，远低于其他研究；两组3年DFS均为47.7%。该研究中，新辅助化疗的疗程过短、围术期用药的强度不够等，可能导致研究失败。JCOG 0501研究前期的一项Ⅱ期单臂临床研究JCOG 0210［11］旨在探讨顺铂和替吉奥联合新辅助化疗的安全性和优效性，术后无辅助治疗，该组患者的3年总生存率仅为24.5%，不到JCOG 0501研究中两组患者生存率的一半（两组3年OS均超过60%），也间接证明强化术前、术后化疗，可能改善患者的预后。目前正在进行的JCOG 1509（NAGISA）研究［12］中，新辅助化疗组术前采用SOX方案3个疗程，术后根据病理分期采用不同的方案：若为Ⅱ期，则替吉奥单药化疗维持1年；若为Ⅲ期，则采用DS方案（多西他赛＋替吉奥）治疗半年，再替吉奥维持半年。JCOG 1509研究中围手术期的联合用药强度（方案和化疗周期）都大于JCOG 0501研究。

目前RESOLVE研究团队已开始RESOLVE 2 临床研究 (NCT03691454)，以比较SOX两药方案和DOS三药方案（多西他赛、奥沙利铂和替吉奥）对临床分期cⅢ或 cⅣ A 胃癌新辅助化疗的优效性和安全性，旨在观察能否通过加强围手术期化疗进一步延长患者生存。日本一系列针对广泛淋巴结转移进展期胃癌的Ⅱ期临床研究（JCOG 0001、JCOG 0405、JCOG 1002）分别采用顺铂＋伊立替康、顺铂＋替吉奥、多西他赛＋顺铂＋替吉奥3个方案，但通过评估综合疗效和不良反应，还是推荐以顺铂＋替吉奥作为标准的新辅助治疗方案，采用该方案患者的3年生存率为59%［6］。

4 存在CY1/P1时的治疗方案及排查

由于在JCOG 0501研究中有约20%的患者存在CY1/P1，而且新辅助化疗组和辅助化疗组术后病理为Ⅳ期患者分别有23%和40.8%。因此，按照目前胃癌治疗理念，该研究中对于Ⅳ期患者进行术前化疗后再行手术治疗属于转化治疗，而非新辅助化疗。存在腹膜种植转移即为Ⅳ期胃癌，患者往往预后较差，一般以系统性治疗为主［13］。在REGATTA研究［14］中有超过一半的患者存在腹膜种植转移，亚组分析结果也表明，手术治疗并不能改善预后。

相比JCOG 0501研究，RESOLVE研究欠缺术前腹腔镜探查这个重要环节。近年来，东西方大量临床研究表明，通过腹腔镜探查可以发现隐匿的P1和（或）CY1患者，阳性率为7.8%～53.4%，日本该阳性率比较接近（42.7%～53.4%），远高于西方国家的研究结果（7.8%～40%）。主要原因在于：日本主要针对大3型和4型的胃癌患者进行腹腔镜探查［15］。JCOG 0405临床研究［16］中，腹腔有融合肿大淋巴结或腹主动脉旁肿大淋巴结患者中，P1患者占21%。目前已经有大量的临床研究表明，Borrmann 3型或4型、T3或T4、肿瘤最大径超过4 cm以及影像学提示有肿大融合淋巴结是腹膜种植转移的重要预测因子；日本胃癌学会和中国抗癌协会胃癌专业委员会推荐对这类患者术前行腹腔镜探查以排除P1、CY1，实施精准分期，采取相应的治疗策略［17-18］。日本的一项大型多中心回顾研究［19］显示，对于存在P1或CY1的胃癌患者，无论先手术还是先化疗，中位生存时间均约为2年，5年OS分别是21.5%和 22.3%，差异无统计学意义；但通过术前治疗后达到P0CY0，则可获得明显的生存获益。因此，在未来进展期胃癌的新辅助化疗临床研究中，应把腹腔镜探查作为分期的必要步骤，以明确排除P1、CY1患者，把该类患者列入转化治疗研究。

RESOLVE研究启动时，第8版胃癌AJCC TNM分期尚未颁布。分期标准制定委员会在修订该版分期标准过程中，发现cT4bNxM0患者的预后非常差，因此将临床分期T4b归入了Ⅳ A期，而不是按病理学分期纳入Ⅲ期；此外，由于既往评估手段存在一定的局限性，该类患者预后差可能与较高的腹膜转移率有关［20］。目前CT对T4b诊断的灵敏度为5%～69%［21］。对于该类患者，首选治疗不是外科手术，而是首先通过腹腔镜检查和腹腔脱落细胞学检查，进一步明确分期，再进行新辅助治疗或转化治疗。RESOLVE研究中，辅助化疗组中非R0切除者占12%～13%，新辅助化疗组中有7%，主要原因为手术时发现隐匿的腹膜种植转移。这也可能影响研究结果。因此，RESOLVE研究建议，对T4患者应进行术前腹腔镜探查［1］。

5 新辅助治疗胃癌的入组标准

RESOLVE研究设计时，入组标准为临床分期T4期，但病理分期发现，CapOx辅助化疗组和SOX辅助化疗组术后pT1、pT2、pT3、pT4分别为3%、6%、25%、57%和4%、7%、33%、51%，说明符合入组标准者仅约一半。这也提示，对于其他分期偏晚患者，新辅助治疗可能也有效，但同时有相当一部分偏早期患者被选入研究，可能导致结果偏倚。如何通过术前影像学检查更加精准筛选进展期胃癌，目前仍是对临床研究的考验。或许可以参照日本的研究思路：以Borrmann 4型或大3型患者为研究对象，例如JCOG 0501，其辅助化疗组中，pT3、pT4病例占67.3%和9.5%，Ⅲ、Ⅳ期患者占82.3%［9］；以融合大淋巴结患者为研究对象，例如JCOG 0405，其新辅助化疗后手术标本病理为T3、T4者占35%，N2、N3者占74%［22］。日本一项前瞻性横断面胃癌研究——JCOG 1302A［23］评估了胃癌临床分期和病理分期之间的关系，单纯以CT诊断T3/T4为标准时，有12.3%患者的病理诊断为Ⅰ期；以cT3/T4和cN1/N2/N3为标准时，病理Ⅰ期降至6.5%，此时Ⅲ期诊断灵敏度可能下降，但也达到了64.5%。

对于胃癌新辅助化疗临床研究，除了要进行精准的术前临床分期，可能还须考虑组织学分类、基因分型等因素。JCOG 0501研究的入组患者中有近60%为印戒细胞癌，分层分析提示印戒细胞癌患者预后要差于非印戒细胞癌患者［9］。其他研 究［24-25］提示，印戒细胞癌对化疗抵抗，患者预后不佳。可惜RESOLVE研究论文未提供细胞学类型资料，事后分析（post hoc analysis）或许能提供相关信息。对于印戒细胞癌这一特殊组织类型胃癌，可能须调整治疗药物或采取其他措施，如引入紫杉醇类药物［26-27］。目前，日本正在开展针对广泛淋巴结转移胃癌的DOS方案新辅助化疗的Ⅱ期临床研究［28］。国内RESOLVE 2临床研究中有一个队列采用该化疗方案。

此外，对于Her 2阳性胃癌，目前有临床研究采用曲妥珠单抗联合化疗的新辅助方案，如JCOG 1301（UMIN000016920）、RTOG 1010（NCT01196390）、INNOVATION（NCT02205047）等。免疫治疗已成为研究热点，最大的免疫加化疗新辅助治疗研究——KEYNOTE 585（NCT03221426）为一项3期、随机、双盲国际多中心临床研究，目的为比较新辅助免疫治疗和新辅助免疫联合化疗疗效，主要研究终点为生存时间，国内有多家中心参与了此项研究。

随着胃癌基因分型的应用且被广泛接受［29-30］， 治疗趋向更加精准化。高度微卫星不稳定型（MSI-H）胃癌作为一种独立类型，化疗能否为该类患者带来生存获益，目前学术界未达成共 识［31-32］，但均认为应开展相关的临床研究。韩国延世大学医学院一项对1 276例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的生存回顾分析发现，MSI-H胃癌患者预后相对较好，化疗反而削弱了其生存获益［33］。对MAGIC临床研究的拓展性分析发现，MSI-H是单纯手术的预后良好因素，却是辅助化疗的不良预后因素［34］。 CLASSIC临床研究［35-36］事后分析也发现，MSI-H是无复发生存的独立预测因素，单患者分层分析提示MSI-H患者对化疗不敏感。对MAGIC、CLASSIC、ARTIST、ITACA-S四项大型多中心胃癌围手术期放、化疗临床研究的荟萃分析［37］显示，接受单纯手术治疗的MSI-H患者预后优于接受手术＋化疗患者，而MSI-L/MSS患者更能从化疗＋手术中获益。因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐检测胃癌组织中错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白，并建议进行MSI/MMR 状态检测，以辅助判断患者是否需要术前化疗。

6 RESOLVE研究局限性及展望

RESOLVE研究达到了主要终点，接受SOX新辅助化疗患者的3年DFS得到显著提高，但是尚未达到重要的次要终点（总生存率），毕竟长期生存才是肿瘤治疗的终极目标。该研究存在的局限性主要源于现阶段技术及手段的局限性，而与10年前相比，现在腹腔镜技术、分子生物学、肿瘤免疫学等相关领域都有了长足的发展。RESOLVE研究为中国进展期胃癌围手术期治疗提供了一个良好的开端，今后进展期胃癌临床研究努力方向应为更加精准分期，根据不同组织学分类和基因分型选择不同的治疗策略，对不同治疗方法实行有效的组合、续贯、联动，以最有效的个体化方案改善进展期胃癌患者预后，并减少不良反应。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。