泉州市Omicron变异株BA.2感染普通型患者临床特征及影响核酸转阴时间的因素

张洪玲，李才辉，魏思灿，黄 玲，林天来

(福建医科大学附属泉州第一医院重症医学科，福建 泉州 362000)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID -19)全球暴发流行已两年余，截至2022年6月23日，全球已向世界卫生组织(world health organization，WHO)报告了539 893 858例COVID -19确诊病例，其中包括6 324 112例死亡病例[1]。COVID -19的广泛传播与新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)不断进化和变异密切相关，目前WHO认定令人担忧的变异株有Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)、Delta(B.1.617.2)及奥密克戎(Omicron)(B.1.1.529)[2]。我国内地于2021年12月14日报告了首例Omicron变异株感染病例，此后在全国范围内广泛传播并成为主流感染株[3]。2022年3月13日泉州市新一轮COVID -19疫情暴发，SARS-CoV-2测序结果显示属于Omicron变异株BA.2。本研究通过回顾性分析泉州市Omicron变异株BA.2感染普通型COVID -19临床特征及其核酸转阴时间的影响因素，旨在为疫情防控和临床研究提供更多参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2022年3月13日—4月5日福建医科大学附属泉州第一医院收治的Omicron变异株BA.2感染普通型COVID -19患者的临床资料，共67例。纳入标准：(1)根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)修订版》及《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》诊断标准及临床分型确定为普通型COVID -19[4-5]；(2)通过SARS-CoV-2全基因组测序和序列分析判定为Omicron变异株BA.2感染病例；(3)本土病例及关联病例；(4)未经治疗的初诊患者；(5)临床资料完整。排除标准：合并其他病毒感染。本研究通过该院伦理委员会审批，入组患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 调取入组患者全部电子病历，详细、规范收集并记录。(1)人口学资料：性别、年龄、基础疾病、新型冠状病毒疫苗(以下简称“新冠疫苗”)接种情况；(2)初诊临床症状；(3)入院后24 h内首次实验室检查及肺部CT(飞利浦螺旋CT，64排128层，层厚1.25 mm)检查结果；(4)全程治疗方案；(5)疗效、相关并发症、SARS-CoV-2核酸转阴时间、出入院时间及临床转归等。

1.2.2 病原学及血清学检查 采集上呼吸道标本(鼻咽拭子)及血标本，使用SARS-CoV-2检测试剂盒采用核酸扩增检测法进行SARS-CoV-2核酸检测，使用SARS-CoV-2 IgM、IgG检测试剂盒采用化学发光法对血标本进行SARS-CoV-2特异性IgM、IgG抗体检测。

1.2.3 治疗方案及预后 治疗方案、SARS-CoV-2核酸转阴情况判断、出院标准严格按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)修订版》及《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》执行[4-5]。

1.3 统计学方法 应用SPSS 26.0统计学软件对收集的数据进行统计分析，计量资料符合正态分布时用均数表示，不符合正态分布时采用中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，计数资料采用频数(%)表示，影响SARS-CoV-2核酸转阴时间的相关因素采用单因素方差分析和多因素线性回归分析，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料 入组患者共67例，其中男性33例(49.25%)，女性34例(50.75%)，比例为1∶1.03；年龄为9～97(41.45±17.51)岁，其中<60岁58例(86.57%)，≥60岁9例(13.43%)；24例(35.82%)患者有基础疾病，发病率最高的为心血管系统疾病(13例，19.40%)，其次为呼吸系统疾病(7例，10.45%)，9例(13.43%)合并两种及以上基础疾病；在新冠疫苗接种方面，56例(83.58%)患者接种了新冠疫苗，接种一针、两针、三针的比率分别为5.97%、37.31%、40.30%，11例(16.42%)患者未接种。

2.2 初诊临床症状 入组患者初诊时临床症状较轻，最常见症状为咳嗽(62.69%)，其次为发热(32.84%)，以38.1～39.0℃居多，67.16%的患者可同时出现多种临床症状，11.94%的患者在入院时无任何症状。见表1。

表1 67例Omicron变异株BA.2感染普通型患者初诊的临床症状Table 1 Clinical symptoms of 67 moderate patients infected with Omicron variant BA.2 at initial diagnosis

2.3 实验室检查结果 白细胞计数正常和降低的比率分别为83.58%、11.94%，中性粒细胞百分比升高和淋巴细胞计数降低的比率分别为7.46%、29.85%，部分患者肝酶、乳酸脱氢酶和肌酶升高；较多患者C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6、血沉升高，D -二聚体、肌酐、铁蛋白升高的比率分别为8.95%、28.36%、13.43%，46.27%患者IgG抗体阳性。见表2。

表2 67例Omicron变异株BA.2感染普通型患者入院后24 h内首次实验室检查结果Table 2 First laboratory examination result within 24 hours after admission of 67 moderate patients infected with Omicron variant BA.2

2.4 肺部CT影像学表现 病灶分布以双肺受累(67.16%)最常见，可发生于各肺叶，发病率最高的为右下肺(56.72%)；同时，以多发病灶、累及多肺叶为主要表现，并以外周分布居多(68.66%)。在病灶形态及密度方面，主要表现为散在斑片影(37.31%)及高密度影(41.79%)；仅1例(1.49%)患者出现少量双侧胸腔积液，未见空洞性病变，累及胸膜、纵隔或肺门淋巴结肿大。见表3。

表3 67例Omicron变异株BA.2感染普通型患者的肺部CT影像学表现Table 3 Pulmonary CT imaging findings of 67 moderate patients infected with Omicron variant BA.2

2.5 临床治疗及疗效 所有患者均根据病情、证候及气候等情况选择合适处方进行口服中药治疗，22例(32.84%)患者进行了抗病毒治疗。7例(10.45%)患者在治疗过程中出现并发症，其中3例(4.48%)肝功能异常，2例(2.99%)凝血功能障碍，1例(1.49%)急性肾损伤，1例(1.49%)消化道出血合并急性肾损伤，经对症处理后均改善。SARS-CoV-2核酸转阴时间平均(18.12±5.37)d，住院时间平均(19.45±5.41)d，所有患者住院期间均未进展为重型/危重型，1例患者(1.49%)达到解除隔离标准后转普通病房继续治疗基础病，其余全部治愈出院。

2.6 影响核酸转阴时间的单因素分析 高龄、有基础疾病、有呼吸系统疾病、未接种新冠疫苗、发热、CRP升高为影响患者SARS-CoV-2核酸转阴时间的因素(均P<0.05)。见表4。

表4 Omicron变异株BA.2感染普通型患者SARS-CoV-2核酸转阴时间的单因素分析Table 4 Univariate analysis SARS-CoV-2 nucleic acid negative conversion time of moderate patients infected with Omicron variant BA.2

2.7 影响核酸转阴时间的多因素分析 有呼吸系统疾病、CRP升高是患者SARS-CoV-2核酸转阴时间延长的独立危险因素(均P<0.05)。见表5。

表5 影响Omicron变异株BA.2感染普通型患者SARS-CoV-2核酸转阴时间的多因素分析

3 讨论

自2020年3月12日WHO宣布COVID -19世界大流行以来，SARS-CoV-2感染人数持续攀升，随着新冠疫苗出现和采取的有效预防措施，部分地区疫情得到有效控制。但SARS-CoV-2在宿主间传播的同时不断发生变异，近期出现的Omicron变异株传染能力比原始病毒株高10倍，在活病毒中和试验中，辉瑞新冠疫苗(BNT162b2)血清对其中和活性较原始病毒下降约95.47%，使疫情防控形势更加严峻[6-7]。

通过对入组67例患者的研究发现，男女比例接近，年龄跨度为9～97岁，表现为人群普遍易感，与既往相关研究[4]结果一致。在新冠疫苗接种方面，83.58%患者接种了新冠疫苗，其中40.30%完成全程接种，表明Omicron变异株BA.2有能力逃过初次感染引发的免疫防线[8]，提示针对Omicron变异株BA.2的疫苗研制工作刻不容缓。本研究患者在初诊时临床症状主要表现为咳嗽、发热、肌肉酸痛、乏力、咳痰、咽痛等上呼吸道感染症状，与潘晗等[9]报道的结果一致。同时大多数患者主要表现为轻度感染，其中8例患者初诊时无症状，与Meo等[10]研究结果一致。鉴于感染Omicron变异株BA.2后的主要临床症状很难与急性上呼吸道感染等疾病鉴别，容易造成误诊，增加了疫情防控的难度。因此，需要结合患者的流行病学史，完善必要的实验室及影像学检查以明确诊断。

在实验室检查方面，有11.94%的患者出现白细胞计数降低，4.48%的患者白细胞计数升高，29.85%患者淋巴细胞计数降低，部分肝酶、乳酸脱氢酶、肌酶和铁蛋白升高，较多患者CRP、白细胞介素-6和血沉升高，而绝大多数患者降钙素原正常，与既往研究[5]报道基本一致。19例(28.36%)入组患者出现不同程度肌酐异常，与最近一项研究[11]结果相近，该研究还发现血清肌酐升高的患者有更高的重症风险，提示在诊疗过程中需重视对肾功能的监测，及早识别危险因素并预防向重型/危重型转化。研究[12]表明，D-二聚体水平升高与COVID -19的严重程度明显相关，并可预测住院患者的病死率。本研究中仅6例出现D-二聚体水平升高，考虑可能原因为Omicron变异株BA.2的出现使前期对原始毒株的研究结论在有些方面不适用。此外，本研究患者入院时的IgM、IgG抗体阳性率分别为0、46.27%，远低于既往研究[13]结果，出现这种差异的原因可能是因疫情防控策略的有效实施，患者从出现症状到入院时间缩短，部分患者抗体未形成。

肺部CT是一种方便、快捷、直观的疾病筛查和辅助诊断方法，可在COVID -19早期发现疑似病例[14]。本研究患者的肺部CT影像以双下肺外周多发、散在病灶为主，斑片状高密度影及磨玻璃影多见，肺外表现发生率极低，符合病毒性肺炎表现。虽然COVID -19患者的CT影像学表现早期不具备特异性，难以和其他病毒性肺炎鉴别，且常存在“同影异病”的假阳性结果，但其可以与流行病学、临床表现以及实验室检查优势互补，为疾病筛查、早期诊断提供强有力的支持[15-16]。今后如有大样本、多中心关于COVID -19患者的临床研究，可细化影像分期标准，有助于评估病情的严重程度，制定个体化诊疗方案，进而有效阻断病情进展。

本研究患者在入院后均应用中药治疗，7例(10.45%)患者在治疗过程中出现并发症，其中2例肝功能异常患者应用了中药、干扰素及阿比多尔。相关研究证实SARS-CoV-2感染可导致凝血功能异常、急性肾损伤、肠道和肝功能异常等多器官功能障碍[17-18]。除了病毒本身的影响外，也有研究表明需注意抗病毒药物及中药相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损伤等不良反应，避免对患者造成二次伤害[19]。在疗效方面，入组患者预后良好，均未进展为重型/危重型，但SARS-CoV-2核酸转阴时间平均为18.12 d，大于既往对原始毒株研究的16.8 d[20]，可能原因为Omicron 变异株BA.2与肺泡细胞结合更加紧密，增强了病毒逃避抗体的能力和对抗体的抗性，虽然大多数患者病情较轻，但病毒脱落时间延长。提示Omicron变异株BA.2感染患者虽然大多数无症状或症状轻微，但也不能过早复查SARS-CoV-2核酸，应把握好复查时间，减少不必要的资源浪费。

本研究单因素分析，结果显示高龄、有基础疾病、有呼吸系统疾病、未接种新冠疫苗、发热、CRP升高为影响SARS-CoV-2核酸转阴时间的危险因素。多因素分析，结果显示有呼吸系统疾病、CRP升高是SARS-CoV-2核酸转阴时间延长的独立危险因素。既往研究[21]表明，年龄>65岁的COVID -19住院患者更可能与严重疾病有关。但在本研究中未发现高龄是SARS-CoV-2核酸转阴时间延长的独立危险因素，可能原因为常态化疫情防控下老年人多数居家，进而导致感染率下降。本研究中患有基础疾病患者SARS-CoV-2核酸转阴时间明显延长，与合并基础疾病的COVID -19患者预后更差和病毒脱落时间延长有关[20]的结论一致。同时，本研究发现合并呼吸系统疾病是影响SARS-CoV-2核酸转阴时间延长的独立危险因素，原因可能是SARS-CoV-2主要通过肺泡表面ACE2受体进入细胞并感染人体，当合并其他呼吸系统疾病时，肺部相关免疫功能下降，无法对抗入侵病毒，导致其毒力加强，延长SARS-CoV-2核酸转阴时间。此外，接种新冠疫苗虽然不是影响SARS-CoV-2核酸转阴时间的独立危险因素，但是单因素分析发现新冠疫苗接种可使SARS-CoV-2核酸转阴时间缩短，表明接种新冠疫苗十分必要。但接种不同剂次新冠疫苗之间并无差异，原因可能为：(1)Omicron变异株BA.2超强的免疫逃逸能力可能使原有的疫苗效果相对减低[6-7]；(2)新冠疫苗接种为免疫治疗，在未检测接种后抗体滴度的情况下无法对接种不同剂次的效果进行准确评价。

发热是感染SARS-CoV-2患者最常见的症状之一，其导致的炎症介质释放可引起组织损伤和器官功能障碍，可能进一步延长SARS-CoV-2核酸转阴时间[22]，本研究多因素分析结果未显示发热是SARS-CoV-2核酸转阴时间延长的独立危险因素。CRP与SARS-CoV-2核酸是否在14 d内转阴、COVID -19的严重程度以及住院时间大于31 d相关[23]。本研究发现当CRP>8 mg/L时，SARS-CoV-2核酸转阴时间明显延长，结合既往研究结果，表明监测CRP水平对于COVID -19疗效评估可能有重要意义。本研究没有发现抗病毒治疗是影响SARS-CoV-2核酸转阴时间的独立危险因素，需要更多的研究来揭示抗病毒药物在体内对SARS-CoV-2的作用机制和代谢过程，为COVID -19针对性抗病毒药物的研制提供理论基础。

综上所述，泉州市Omicron变异株BA.2感染普通型COVID -19患者初诊临床症状较轻，咳嗽为最常见症状，部分合并基础疾病，绝大部分完成新冠疫苗接种，实验室检查及肺部CT表现与既往研究结果基本一致，经积极治疗后预后良好，但SARS-CoV-2核酸转阴时间较长。呼吸系统疾病、CRP升高是SARS-CoV-2核酸转阴时间延长的独立危险因素。提示在临床诊疗中需密切关注患者基础疾病、症状、辅助检查，早期进行医疗干预可能在一定程度上缩短SARS-CoV-2核酸转阴时间。本研究最大的局限性是病例数少，可能对研究结果造成一定的偏倚，究其原因主要有以下几方面：(1)Omicron变异株BA.2虽然具有超高传染性，但毒力有所降低，感染后临床症状较轻，大部分表现为轻型或无症状感染者，而本研究仅纳入普通型患者，未与其他类型感染者进行对比；(2)治疗措施及时有效，没有轻型或无症状感染者向普通型转化；(3)目前我国防控策略得当有效，疫情迅速控制，单一地区收集的病例数相对有限。期待各地相关信息共享，能更好地总结经验。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。