HIV感染者新型冠状病毒疫苗序贯加强免疫1例并文献复习

曾 广，奉水东，王晓辉，汤 洁，徐六妹，杨峥嵘

(1. 南华大学公共卫生学院，湖南 衡阳 421000； 2. 深圳市疾病预防控制中心，广东 深圳 518000； 3. 深圳市第三人民医院，广东 深圳 518000)

接种获得世界卫生组织(World Health Organization, WHO)批准紧急使用的新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)疫苗(以下简称“新冠疫苗”)可有效降低新型冠状病毒肺炎重症和死亡的风险。目前我国符合条件上市或紧急使用的新冠疫苗共有3类5种[1]，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组亚单位疫苗三类。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者由于存在不同程度的免疫缺陷，导致接种新型冠状病毒灭活疫苗后的抗体滴度和抗体阳性率比健康人均低[2-4]，因此HIV感染者等免疫缺陷患者应是新冠疫苗加强针的优先群体[3,5]。使用不同技术路线的新冠疫苗开展异源初免-加强的序贯免疫策略能够显著提升健康人的抗体水平[6-7]，但目前国内外尚未检索到HIV感染者接种新型冠状病毒灭活疫苗后使用腺病毒载体疫苗序贯加强免疫的报道，故本文报告1例HIV感染者，通过抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)后，HIV病毒得到良好抑制，CD4+T细胞计数正常，接种两剂新型冠状病毒灭活疫苗(国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司)后使用腺病毒载体疫苗(康希诺生物股份公司)序贯加强免疫的抗体反应和不良反应，为指导该人群新冠疫苗接种提供参考依据。现将病例报告如下。

1 病例资料

患者，男性，36岁，汉族，未婚，研究生学历，身体质量指数(BMI)为22.72 Kg/m2。于2018年2月8日确诊为HIV感染者，确诊时CD4+T细胞计数为387 cells/μL。自2018年2月28日开始启动ART至今，服药方案保持恩曲他滨(FTC)+替诺福韦(TDF)+利匹韦林(RPV)，未曾更改。获得患者知情同意后纵向收集外周静脉血，使用圣湘生物科技股份有限公司(长沙)生产的新型冠状病毒抗体试剂盒，采用商品化磁微粒化学发光法检测抗SARS-CoV-2刺突受体结合域特异性IgG、IgM抗体。IgG、IgM抗体结果以待检标本发光值(S)与Cutoff(CO)的比值(S/CO值)表示，S/CO值的高低间接反映抗体水平，S/CO值≥1 判定为阳性，反之判定为阴性。患者接种两剂灭活疫苗(国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司)后的不良反应通过问卷收集，接种第三剂腺病毒载体疫苗(康希诺生物股份公司)的不良反应通过电话收集。本研究获得深圳市疾病预防控制中心伦理委员会批准(编号：QS2021070043，2021年8月10日)。患者序贯加强免疫程序见图1。

患者在艾滋病定点治疗医院(深圳市第三人民医院)接受常规随访和稳定的ART，并保持良好的依从性。通过中国疾病预防控制中心《艾滋病防治基本信息系统》收集患者的随访治疗信息。患者于2021年4月24日、7月24日、10月23日以及2022年1月15日、4月11日(共5次)来医院常规检测CD4+T细胞计数和HIV病毒载量。5次CD4+T细胞计数维持在较高水平，分别为688、665、657、559、618 cells/μL，5次HIV病毒载量都低于检测下限(50 copies/mL)。

图1 HIV感染者新冠疫苗序贯加强免疫程序

2 抗体反应

在患者接种第二剂疫苗后29 d、176 d和第三剂疫苗后23 d分别采集5 mL外周静脉血检测特异性IgG、IgM抗体。3次特异性IgG抗体均呈阳性，S/CO值分别为12.46、3.54、84.25；3次IgM抗体中有2次呈阳性，S/CO值分别为3.31、0.22、1.69。接种第三剂疫苗(腺病毒载体疫苗)23 d后的IgG抗体S/CO值是接种第二剂疫苗(灭活疫苗)29 d后的IgG抗体S/CO值的6.76倍，该患者序贯加强接种后IgG抗体滴度明显升高。见图2。

图2 随访期间3次外周静脉血的特异性IgG、IgM抗体水平

3 不良反应

患者在接种第一剂和第二剂新型冠状病毒灭活疫苗(国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司)后，均无任何不良反应。在接种第三剂腺病毒载体疫苗(康希诺生物股份公司)当晚出现发热(体温未测，不详)，未行退热措施，隔天下午自行缓解，无其他不良反应。

4 讨论

疫苗在HIV感染者中诱导的免疫原性水平与其CD4+T细胞计数和HIV病毒载量有关[8]。CD4+T细胞计数和HIV病毒载量是HIV感染者的两个特异性指标，其中CD4+T细胞计数被认为是反映HIV感染者免疫状况的指标[9]，其对疫苗的有效应答需要CD4+T细胞协调免疫应答的功能[10]。既往研究[2-3]提到新型冠状病毒灭活疫苗在CD4+T细胞计数<500 cells/μL的HIV感染者中免疫原性较低，尤其是CD4+T细胞计数<200 cells/μL。与免疫功能正常的人群相比，疫苗在HIV感染者等免疫缺陷人群中诱导的抗体，随着时间的推移下降更为明显，保护持续时间较短[11-12]。因此，新冠疫苗以及其加强针应优先用于这一特殊人群。

对于HIV感染者等免疫缺陷人群，我国暂未出台针对该类人群的新冠疫苗加强剂接种技术指南。国务院联防联控机制建议18岁以上目标人群全程接种新型冠状病毒灭活疫苗(国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司、国药集团中国生物武汉生物制品研究所有限责任公司北京生物、北京科兴中维生物技术有限公司)，以及腺病毒载体疫苗(康希诺生物股份公司)，满6个月人群可以使用原接种的疫苗进行同源加强免疫接种；对于接种以上3种新型冠状病毒灭活疫苗的目标人群，还可以选择重组亚单位疫苗(安徽智飞龙科马生物制药有限公司)或腺病毒载体疫苗(康希诺生物股份公司)进行序贯加强免疫接种；对于接种深圳康泰公司和医科院生物所的新型冠状病毒灭活疫苗的目标人群，可使用同源加强免疫接种[13]。英国HIV协会建议每个HIV感染者在接种第二剂或第三剂新冠疫苗3个月后，使用辉瑞公司或莫德纳公司的mRNA疫苗进行加强免疫[14]。美国CDC建议晚期或未经治疗的HIV感染者等中重度免疫缺陷人群，可以在完成三剂辉瑞公司或莫德纳公司的mRNA疫苗初免3个月后，首选mRNA疫苗，其次考虑强生旗下杨森制药公司的腺病毒载体疫苗进行第1次加强免疫；至第四剂4个月后，使用除强生旗下杨森制药公司以外的新冠疫苗进行第2次加强免疫[15]。

新冠疫苗加强剂在HIV感染者等免疫缺陷人群中引导的抗体反应尚不清楚且相关文献极其缺乏。迄今为止，仅Tan等[16]初步报道新型冠状病毒灭活疫苗加强剂在HIV感染者诱导显著的体液免疫应答，但抗体水平低于健康对照人群。Lapointe等[17]指出接受抗病毒治疗的HIV感染者接种mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗(阿斯利康公司)加强剂后，产生与健康对照人群相当或高于健康对照人群的强烈抗体反应。对于其他免疫功能低下的患者，辉瑞公司的新冠疫苗加强剂在心脏移植患者中引发了强烈的体液反应[18]。癌症、风湿病、血液透析、肾移植、慢性淋巴细胞白血病等患者对辉瑞公司或莫德纳公司的新冠疫苗加强剂也表现出良好的免疫反应[19-20]。

HIV感染可能会影响患者对疫苗接种的应答率和安全性[21]。HIV感染早期启动ART通常会引起免疫恢复，HIV病毒载量较少达到检测下限值(50 copies/mL)，CD4+T细胞计数正常化[22-23]。该患者在感染早期启动稳定的ART治疗，其CD4+T细胞计数在疫苗接种期间始终维持在正常范围且HIV病毒载量低于检测下限。这可能解释其接种两剂新型冠状病毒灭活疫苗(国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司)后抗体水平较高，下降速度较慢，且无不良反应发生。接种腺病毒载体疫苗(康希诺生物股份公司)加强针后，抗体滴度显著提高，不良反应轻微，一天可自行缓解，表明使用新型冠状病毒灭活疫苗完成初免和腺病毒载体疫苗作为加强免疫的序贯免疫策略，在病毒载量得到良好抑制、CD4+T细胞计数正常的HIV感染者中是安全且具有高度免疫原性的；但HIV感染者接种腺病毒载体疫苗，应谨慎权衡风险和收益，收益大于风险后接种[1,21]。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。