泪囊肿瘤研究进展

瞿婕 田朕 吴天添 张勇

眼部肿瘤是发生在眼睑、结膜、眼球各层组织(角膜、巩膜、葡萄膜和视网膜)以及眼附件(泪器、眼眶和眶周结构)的肿瘤。其中，泪囊肿瘤发生率低、类型复杂多样、恶性者居多，病因复杂，预后不良，其研究多聚焦在泪囊肿瘤的及时诊断及多学科联合治疗[1-4]。

一、分型

泪囊肿瘤根据病理性质可分为4类：上皮性、淋巴增生性、黑色素细胞性和间质性；根据病变程度可分为良性和恶性：(1)良性包括乳头状瘤、纤维组织细胞瘤、嗜酸细胞瘤、血管瘤；其中血管瘤可表现出部分恶性特征；良性上皮性肿瘤中，泪囊乳头状瘤最为常见[5]；(2)恶性包括鳞状细胞癌、淋巴瘤、黑色素瘤、移行性细胞癌、粘液表皮样癌和腺癌，其中鳞状细胞癌最为常见[1]。

二、发病原因

1.原发性泪囊肿瘤 原发性泪囊肿瘤病因复杂，众多研究表明其与以下因素有关：(1)病毒、感染性抗原刺激：EB病毒的感染与泪囊淋巴瘤相关[6]；人类乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)(尤其是6型及11型低风险HPV)感染与乳头状瘤的不典型增生及恶性转化相关；乳头状瘤的恶性转化率与其肿瘤形态特异性相关，以内翻型和嗜酸细胞型恶性转化率较高(约为5-15%和4-17%)；而且目前已证实高危型HPV(16型及18型)感染与鳞状细胞癌的发生相关[1，5，7]；(2)基因改变：髓样分化初级反应基因88(MYD88)是通用的Toll样受体衔接蛋白之一，该基因的L256P位发生突变(脯氨酸替代亮氨酸)，产生特殊的氨基酸序列，导致B细胞异常激活，进而导致B细胞淋巴瘤的产生成为可能[8]。

2.继发性泪囊肿瘤 继发性泪囊肿瘤多来自于眼部及人体其他部位肿瘤的转移。可来自病灶周边组织或器官肿瘤向泪囊扩散，如结膜黑色素瘤侵袭[9]和副鼻窦肿瘤向泪囊扩散；也可由原发性肿瘤经淋巴或血液系统转移至泪囊[10]；淋巴瘤、白血病等全身系统性疾病也可导致泪囊受累[11]。

三、临床表现

根据病程，早期可表现为泪囊炎或鼻泪管阻塞症状，反复溢泪；随着肿瘤进展，可触及泪囊区肿块，挤压泪囊可有血性分泌物，提示恶性病变。晚期肿瘤隆起可与皮肤发生粘连，形成溃疡、窦道；也可向鼻窦及鼻道蔓延，可有鼻出血症状；肿块过大可挤压眼球，影响眼球活动，甚至导致眼球移位。

根据肿瘤性质，上皮性肿瘤常质地较硬、可与眶骨粘连、不宜推动，眼眶CT可见泪囊窝骨质破坏；非上皮性肿瘤，如恶性淋巴瘤、黑色素瘤及血管源性肿瘤，质地较韧或稍软，一般不伴有骨质破坏；恶性的泪囊肿瘤往往进展迅速，可沿淋巴道转移至邻近组织，甚至全身，可有全身症状[2，11]。

四、治疗现状

泪囊肿瘤常因被误诊为慢性泪囊炎或鼻泪管阻塞等疾病而延误治疗。目前评估患者治疗方式取决于肿瘤类型、恶性程度、大小、范围及患者健康状况，确定肿瘤类型是早期治疗和预后判断的关键。多项研究显示常规泪囊组织活检可发现术前未被怀疑的肿瘤(发现率可高达37%)[1]。确诊后，常以多模式和跨学科相结合的方式进行治疗。

1.手术治疗 泪囊肿瘤首选手术治疗。可通过手术明确肿瘤侵犯范围及切口病理情况。良性肿瘤者，轻者单纯手术切除肿物，重者可行泪囊摘除术。恶性者，行不截骨式泪囊摘除术，且主张同时切除泪囊的骨膜及鼻泪管；晚期，宜切除眶周及鼻侧壁的泪器系统，可降低肿瘤复发率。病灶侵袭至泪道系统外者，需要行大范围的根治性手术，如眼眶内容物剜除术、侧鼻窦切除术或颈部淋巴结清扫术[1]。值得注意的是，若肿瘤类型为粘液皮样瘤等进展缓慢且恶性程度低者，应避免行过度根治性手术，其不仅不会降低肿瘤转移率及复发率，还可能影响患者面容，给患者造成心理上的负担[12]。

近年来，鼻内镜下手术正成为泪器系统肿瘤的重要选择。泪囊鼻腔吻合术(dacryocystorhinostomy，DCR)有利于肿瘤范围的确定；未侵袭泪小管的泪囊肿瘤可考虑行DCR[9，13，14]。Villaret等[15]报道了1例经鼻内镜下行内侧上颌窦根治性切除术治疗鼻泪管嗜酸性细胞癌，术后42个月未见肿瘤复发迹象。Shi等[9]内镜下经鼻内入路(endoscopic endonasal approach，EEA)手术结合小外切口的泪道系统切除术治疗泪囊恶性肿瘤，患者平均无病生存期为25个月。Curragh等[16]经鼻内窥镜下鼻前泪窦入路行泪囊鳞状细胞癌切除术并联合术后放疗的案例，患者术后随访1年，肿瘤无复发。Gervasio等[17]采用内窥镜联合外路手术切除泪囊及鼻泪管系统广泛型內翻型乳头状瘤，术后3个月内患者无复发。Valenzuela等[18]采用整块切除泪道系统及其周围骨结构的方式治疗扩散至泪囊区的结膜黑色素瘤，术后大部分患者预后可。Huggins等[19]介绍采用保守切除泪囊基底腺癌的手术方式，对皮肤、肿块、泪总管及鼻泪管完全切除术的泪囊切除术(dacryocystectomy ，DCT)，相关的上颌骨、泪骨和筛骨也被切除，其肿块周边、切口周边组织冰冻切片病检均为阴性，术后随访1年，未见肿瘤复发。

2.放射治疗 泪囊肿瘤的放射治疗多采用眼眶局部放射治疗，可降低全身治疗的副反应，有效控制复发率。眼眶放射治疗并发症程度多较轻，多数患者可耐受，并发症主要表现为放射区域皮肤炎症、放射性白内障、干眼、角膜炎、放射性视网膜病变、黄斑病变。值得注意的是，放射治疗无法避免颅内转移，不能延长总生存期[20，21]。

泪囊肿瘤中淋巴瘤对放射治疗敏感，与上皮性泪囊肿瘤相比，淋巴瘤放射治疗预后较佳；一般放射治疗的剂量为30 Gy至40Gy或50 Gy，但也可根据淋巴瘤的组织学、病灶部位而异[22]。有研究根据肿瘤的体格检查、影像学及肿瘤预后，将泪囊鳞状细胞癌分为4期，其中第2期(肿瘤超出泪囊界限，侵犯邻近结构，如眼球、鼻泪管、泪道、泪阜或睑结膜)，建议采用手术结合放疗方式。此研究中该期患者，随访期间无复发或疾病进展[13]。Son等[21]评估46例眼眶MALT淋巴瘤接受放射治疗的预后，93%完全缓解。Russell等[23]评估16例眼附件MALT淋巴瘤放射治疗情况，平均随访62.8个月，局部控制率87.5%，整体疾病控制率为68.75%。上述研究显示放疗治疗眼附件MALT淋巴瘤有很好的局部控制率和较低的并发症发生率。

也有学者提出采用质子束放射治疗(proton beam therapy，PBT)，可降低放射治疗的副反应程度，该治疗在剂量分布上较一般的放射治疗有优越性，可向更深层次的肿瘤进行高剂量辐射，同时对周边正常组织保持低剂量[24，25]，PBT可改善邻近重要器官的治疗反应。PBT对放疗敏感性低的腺瘤、囊性腺癌和黑色素瘤有高控制率[24]。Wada等[25]报道一例原发性鼻泪管囊性腺癌的女性患者，手术切除后行PBT 2年，未见肿瘤复发或远处转移迹象。Holliday等[26]评估10例泪囊或鼻泪管恶性上皮性肿瘤接受眼窝手术联合PBT治疗，无肿瘤局部复发，1例远处转移为鼻泪管皮脂腺癌。因此，PBT治疗可考虑用于泪囊肿瘤治疗，降低脑部、眼部副反应或可用于放疗耐受的泪囊肿瘤患者，但其安全性及有效性还需更多研究的支持。

同理，碳离子，相比质子束治疗，可进一步降低放射治疗的副反应发生率，更适合于泪囊肿瘤这类体积小且位置表浅的肿瘤，且碳离子还具有更高的相对生物学效能[27]。

3.化学治疗 针对病情复杂的泪囊肿瘤(如泪囊淋巴瘤、全身性疾病侵犯泪囊、泪囊恶性黑色素瘤或晚期泪囊肿瘤)，可结合化学治疗，以清除残余肿瘤细胞，减少肿瘤复发、转移[11，22，28]。化疗方案的具体实施，还需根据泪囊肿瘤类型、恶性程度、大小、范围及患者的整体健康状况等。Song等[13]将泪囊鳞状细胞癌分为4期，其中3期(肿瘤侵犯鼻腔或副鼻窦，包括筛窦、蝶窦、上颌窦、额窦或侵犯周围皮肤)建议行手术、放疗和化疗的综合治疗，而第4期(肿瘤局部进展，侵犯眶尖或脑膜或脑，或有转移，包括淋巴结转移或远处转移)，化疗尤为重要。原发泪囊淋巴瘤常起源于B细胞，分化程度低，化疗能获得较好的预后。泪囊淋巴瘤目前多采用手术结合放疗或化疗方式，化疗多主张CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)。除此之外，利妥昔单抗作为一种特异性作用于B细胞CD20表面抗原的嵌合人-鼠单克隆抗体，已被推荐用于滤泡性淋巴瘤和MALT样淋巴瘤，预后反响好[29]。Sabundayo等[30]报道了5例日本泪囊淋巴瘤患者采用R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)治疗方案，结果表明R-CHOP治疗有效。Sjo等[31]回顾15例泪囊淋巴瘤患者的病理类型、治疗及预后，结果表明结合化疗患者预后尚可，且利妥昔单抗也可使患者达到完全缓解。

另外，Matsuo等[32]报道了1例泪囊黑色素瘤患者肿瘤切除术后使用分子靶向药物(达布非尼和曲美替尼)，1年后病情稳定，肿瘤无复发。该研究提示分子靶向药物可以作为研究泪囊肿瘤治疗的方向。因泪囊肿瘤罕见，病例数量有限，尚无普遍化疗方案制定。

4.其他治疗 除上述治疗外，泪囊肿瘤还可采用药物治疗、激光治疗等治疗方式。

(1)泪囊肿瘤体积小，局部用药可达到效果，还可减少全身用药带来的不良反应，临床多采用此方法。局部用药的药物包含：硬化剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素、咪喹莫特、长春新碱、干扰素等。

硬化剂局部注射病灶治疗泪囊肿瘤，多采用以平阳霉素为代表的抗肿瘤抗生素，通过以下机制发挥作用：(1)影响细胞周期，抑制DNA复制和修复，抑制细胞有丝分裂；(2)使血管内皮细胞肿胀，胞内形成空泡，破坏血管内膜的连续性，致使血管壁增厚，造成血管狭窄和阻塞，导致肿瘤血供减少坏死[33]。因此，临床常用硬化剂局部注射血管瘤病灶，治疗泪囊血管瘤。早期就有研究证实平阳霉素在治疗眼部婴幼儿血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)时有效，但另有研究认为，它可能导致软组织萎缩[34，35]，其安全性有待验证。

β受体阻滞剂作为婴幼儿血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)的一线治疗药物，可通过多种机制诱导血管瘤内皮细胞的凋亡，抑制血管生成，收缩血管，降低肿瘤血供，导致细胞坏死[36，37]。普纳洛尔已被推荐为治疗儿童血管瘤的首选药物[37]。对于浅表的IH病灶表浅者(如泪囊血管瘤)，可采用局部涂抹方式用药，且相较于深部、结节状病灶，表浅的片状病灶更合适此疗法[38]。研究表明β受体阻滞剂作用于全身血管瘤，有良好的疗效[39]，但目前缺乏治疗泪囊肿瘤的文献，其作用于泪囊的安全性，还需进一步探究。

糖皮质激素可用于头面部特别是眼部IHs，通过局部注射病灶，治愈率可达64%[40]；咪喹莫特通过其抗病毒、抗肿瘤和免疫调节能力发挥作用。研究显示咪喹莫特局部涂抹治疗眼部表浅IHs和基底细胞癌效果显著，但其应用于IH时可发生严重的局部刺激症状如皮肤红斑，甚至形成疤痕，因此若用于泪囊部的同类型肿瘤，还需进一步探究其用在泪囊区的有效性、安全性。长春新碱及干扰素都曾用于身体其他部位的IHs的治疗，但因其严重的副反应，临床上已很少使用。

(2)激光治疗 激光治疗可通过产生高温，快速消除病灶，亦可损伤病变部血管内皮，引起血液凝固，血管阻塞，肿瘤血供减少坏死。激光治疗的种类包括脉冲燃料激光(pulsed dye laser，PDL)、二氧化碳激光、ND:YAG激光等。多项文献证明激光治疗为治疗血管瘤的有效手段[41]。

5.最新进展 近来有研究[42]报道了1例接受促黄体素释放激素(LHRH)的模拟物配合阿比特龙治疗的泪囊腺癌病例。该患者肿瘤组织经检测显示雄激素受体阳性，接受治疗6个月后，患者皮肤病变和颞部的软组织肿块已消除，临床、生物学和影像学检查均未见肿瘤进展。研究表明同推荐剂量的糖皮质激素合用，可代偿阿比特龙引起的的血清皮质醇降低和阻断促肾上腺素皮质激素代偿性增加[43]。但目前关于阿比特龙治愈泪囊肿瘤的研究较少，其治疗剂量、疗程等尚无统一标准。

近年来，多项研究证明多种肿瘤(视网膜母细胞瘤、眼黑色素瘤、眼眶海绵状血管瘤、眼睑鳞状上皮细胞癌)的形成或进展同血管内皮生长因子(VEGF)有关[44-46]。血管内皮生长抑制因子(vascular endothelial growth inhibitor，VEGI)被发现可抑制血管内皮增生，诱导内皮细胞凋亡或生长停滞。一种新型VEGI分子Cyclo-VEGI可抑制VEGF和FGF-2与各自的受体结合，亦可抑制VEGF信号转导，从而抑制内皮细胞的增生和迁移，抑制新生血管生成[46]。因此VEGI和Cyclo-VEGI用于治疗泪囊肿瘤，具有广阔的前景，对泪囊肿瘤的治疗和预后都有极其重要的意义。

除此之外，姜黄素(姜黄根茎的提取物)被发现对眼眶假瘤、头颈部鳞状细胞癌，血管内皮瘤治疗有效[47，48]。不过，目前尚未姜黄素治疗泪囊肿瘤的研究。因此，需要进一步的研究来验证姜黄素的有效性及安全性。

五、小结与展望

泪囊肿瘤易与泪囊炎或鼻泪管阻塞疾病混淆，临床需及时行DCR，行病理明确病理类型，以利于治疗方案确定。泪囊肿瘤的治疗方案多以手术为基础，根据肿瘤的情况而异，进行不同范围的外科手术。近年来，学者们多提倡鼻内窥镜下行泪囊手术，可保证更佳的预后、更少的面容损伤。手术之外，辅助放化疗的作用也不可小觑。根据肿瘤不同的病理类型、恶性程度、大小、侵袭范围及患者健康状况等情况，采取合理的放疗、化疗方案可更好的改善预后，提高患者生存率。然而，因泪囊肿瘤少见，相关文献数量有限，且上述总结多取自于病例报告，缺乏大样本的队列研究。因此还需更多更科学系统的研究结论支持上述结论。