脊髓电刺激治疗糖尿病周围神经病理性疼痛的研究进展

张 英，张建霞，刘俐君，安俊红

1.山西医科大学护理学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院

糖尿病(diabetes mellitus,DM)因其高发病率和严重的并发症已成为世界上最重要的健康问题之一。据估计，2045 年全球糖尿病病人将由2017 年的4.25 亿例上升为6.28 亿例[1]。美国糖尿病患病率从1999 年的9.5%增涨至2016 年的12.0%[2]，现有3 400 万例糖尿病确诊病人(占美国人口的10.5%)，有8 800 万例病人被诊断为糖尿病前期[3]。2014 年，我国成年糖尿病病人就达到1.029 亿例，占全球糖尿病病人总数的24.4%，绝对数量为全球第一[4]。糖尿病病人会出现一系列严重慢性并发症，糖尿病性周围神经病理性疼痛(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)是 其 常见的慢性并发症之一，近年来随着糖尿病患病人数激增，PDPN 的发病率逐年增加。国外有研究显示，2 型糖尿病病人PDPN 患病率为17.9%～65.3%[5]。我国有研究显示，2 型糖尿病病人PDPN 患病率为49.6%[6]。PDPN 发病机制较为复杂，包括离子通道活性改变、受损神经元异常放电、中枢敏化、痛觉内源性抑制功能受损、神经营养因子缺乏等[7-10]，临床表现主要为对称性肢体末端感觉和运动异常，如灼热样疼痛和/或针刺样疼痛、袜套样分布的蚁走感等[11-12]，严重影响病人生活质量，可能导致病人出现睡眠障碍、情感障碍等。PDPN 的传统治疗方式以内科药物治疗为主，主要目的在于缓解症状，无法阻止神经病变。且部分病人会因多联镇痛药物的长期使用而出现严重的药物依赖和不良反应，因此寻求新的治疗方法成为临床工作的迫切需求。 脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）作为一种治疗慢性神经性疼痛的手术方法，临床应用最早可追溯到19 世纪末，1965 年，加拿大心理学家Melzack 和英国神经学家Wall 提出疼痛的门控理论，为SCS 治疗慢性疼痛提供了理论框架[13]。1967 年Patrick 和William 首次将SCS 用于疼痛治疗，证明SCS 的临床应用是有效的[14]。目前，SCS 在国外已被广泛用于治疗复杂区域疼痛综合征(CRPS）、心绞痛、背部手术失败综合征(FBSS)后的疼痛和传统治疗无效的PDPN 病人下肢痛，且取得了良好效果[15-19]。2003 年，我国中日友好医院首次将完全植入式SCS 用于治疗慢性疼痛。SCS 在临床广泛用于带状疱疹性神经痛[20]、癌性切口痛[21-22]、慢性下肢缺血性疾病[23]和糖尿病足[24-25]等慢性复杂性疼痛的治疗。2021 年，《糖尿病神经病变诊治专家共识(2021 年版)》[26]将SCS 作为PDPN 的治疗方法之一。同年，郑留柱等[27]研究表明，SCS 配合红外照射治疗PDPN 疗效较好,可改善下肢神经传动速度,有效改善症状。中国医科大学附属盛京医院鲍民教授团队[28]率先将SCS 用于糖尿病足的治疗中，研究表明，SCS 可以促进神经功能恢复和低水平血液供应、减轻病人下肢痛，与刘妍等[25]研究结果一致。进一步证明SCS 对于糖尿病下肢神经病变的有效性。对于慢性顽固性PDPN 病人，SCS 可考虑作为其有效治疗方法之一。

1 PDPN 危险因素

PDPN 由于其隐匿性高、逐渐加重、不可逆转的临床特点，是最具破坏性的周围神经病变类型。糖尿病病人在确诊后10 年左右多会伴有神经病变，其中周围神经病变占50%，可通过神经功能检查确诊[29]。还有很多并未确诊的PDPN 病人，德国为61.5%，英国为12.5%[30-31]。及早识别PDPN 危险因素，做好积极预防和治疗对于减少PDPN 发病率具有重要意义。

糖尿病病程是PDPN 的独立危险因素，病程越长，发生PDPN 的风险越高[32-33]，对于病程长的糖尿病病人可完善神经传导测定、针极肌电图检查，必要时也可进行皮肤活体组织检查，通过显微镜下神经末梢密度检测协助诊断。对于疼痛明显的病人可用疼痛评估量表评估疼痛的严重程度，做到早筛查、早预防、早诊断、早治疗。2 型糖尿病合并糖尿病肾病病人发生PDPN的危险更大，可能与微血管病变和病程有关。此外，糖化血红蛋白可影响PDPN 发病率，糖化血红蛋白每增加1 个单位，PDPN 发生风险增加17.9%[6]。原因多与血糖控制不佳有关。已有研究表明，平均糖化血红蛋白＞8.5%会改变2 型糖尿病病人的神经传导速度，使电生理情况恶化[34]。因此，临床上有必要加强血糖管理,良好的血糖水平可有效减缓PDPN 发生。年龄(年龄≥65 岁)、肥胖[体质指数（BMI）≥30 kg/m2]、低体力活动、吸烟、低密度脂蛋白、高胆固醇都被认为是PDPN 发生的危险因素[32,35-36]。女性DM 病人更易患PDPN，约旦DM 病人中，女性PDPN 发病率为男性的2.45 倍[34]。卡塔尔女性DM 病人由于低体力活动，PDPN 患病率增加了50%～65%[37]。但也有研究表明，男性更容易患病，可能与巨大的生活压力有关[38]。提示，临床工作者应对糖尿病病程＞10 年、2 型糖尿病合并糖尿病肾病、糖化血红蛋白＞8.5%、年龄≥65 岁、肥胖(BMI≥30 kg/m2)、吸烟、低密度脂蛋白高、高胆固醇、低体力活动的女性等高危人群采取积极的生活方式干预，积极做好一级预防。

2 SCS 治 疗PDPN 的 有 效 性

SCS 用于临床PDPN 病人的治疗已有数十年。1996 年，Tesfaye 等[39]提出SCS 可以作为传统治疗无效的PDPN 病人的一种潜在治疗方式，并通过对照研究证明，SCS 可以提高PDPN 病人运动耐量（6 个月时中位数增加超过150%），80%的PDPN 病人疼痛显著缓解，其中，7 例病人中超过50%的病人疼痛缓解至少1 年。2005 年，Daousi 等[18]对4 例 植 入SCS 的PDPN 病人进行长达7 年的随访，结果显示，在7 年的SCS 治疗后，病 人 疼 痛 持 续 缓 解。2009 年，De Vos 等[19]对11 例PDPN 病人进行了SCS 治疗，病人疼痛强度和镇痛药物摄入量在植入后30 个月明显降低。2014 年，De Vos等[40]进行随机对照试验，结果表明，SCS 对减轻难治性PDPN 病人疼痛程度具有较大临床意义，40 例PDPN病人中，有37 例(93%)成功；平均疼痛强度降低60%；6个月后SCS 有效率达65%[有效是指视觉模拟评分法（VAS）评分降低超过50%]，且病人睡眠状况得到改善，生活质量得以提高，镇痛药物摄入相对减少。Van Beek 等[41]在2018 年进行的一项前瞻性队列研究表明，在SCS 治疗5 年后，55%的PDPN 病人疼痛持续缓解超过50%。Slangen 等[42]研究也表明，接受SCS 治疗6个月的PDPN 病人中，59%的病人治疗成功，64%的病人在36 个月时疼痛减轻50%。2021 年，Petersen等[43]对216 例难治性PDPN 病人的随机对照研究表明，SCS 对PDPN 病人的潜在疗效可持续时间＞6 个月，进一步证实SCS 治疗PDPN 的有效性。

可见，SCS 疗法可以有效减轻PDPN 病人疼痛，提高病人睡眠及生活质量，对于常规治疗无效的PDPN 病人，可以考虑将SCS 作为其治疗方案之一。但已有研究也存在随机对照试验较少、大多数研究为观察性研究且样本量少、SCS 疗法为侵入性治疗方法故很难做到盲法、针对亚洲人群的研究过少等不足。今后，SCS 治疗PDPN 的广普适用性仍需进一步验证。

3 SCS 治疗PDPN 的人群特征

接受SCS 治疗的PDPN 病人的特征尚无统一结论。1996 年，Tesfaye 等[39]的 对 照 研 究 中，PDPN 病 人特征为2 型糖尿病病人、平均年龄51 岁、平均糖尿病病程12 年、有严重的下肢症状性PDPN(平均疼痛持续时间5 年）且常规药物治疗无效。2005 年，Daousi 等[18]的研究纳入了患有严重的、致残性的Dyck 3 期神经病变PDPN 病 人。2014 年，De Vos 等[40]将 纳 入 人 群 年 龄 下限调整为18 岁，PDPN 下肢痛时间需≥1 年，且要求疼痛 程 度 为VAS≥50 分。2018 年，Van Beek 等[41]纳 入了白天或夜间数字评定量表(Numeric Rating Scale，NRS)疼痛强度均分≥5 分的中重度PDPN 病人，同时也对药物治疗无效的药物类型做出限定（抗抑郁药、抗癫痫药、阿片类药物治疗或组合治疗无效）。Slangen等[42]将纳入人群的年龄范围扩大为18～80 岁。以上研究均将周围血管病变、下肢感染或活动性足溃疡、应用抗凝药物或凝血障碍、上肢神经性疼痛、精神障碍病人无法合作者排除在外。总体来看，SCS 治疗PDPN 有效的人群多具备如下特征：①年龄＞50 岁且糖尿病病程＞10 年的2 型糖尿病病人。②病人伴有5 年以上的PDPN 下肢疼痛史，且传统治疗方法无效或有严重不良反应无法耐受。③中重度PDPN 病人，疼痛症状严重，VAS＞50 分或白天或夜间NRS 疼痛强度均分≥5分。但在SCS 治疗时没有纳入严重失控的糖尿病病人。在现有研究中，上肢有明显症状的PDPN 病人被排除在外。因此，现有研究只能初步证明SCS 对有明显症状的下肢PDPN 病人是有效的，尚不能证明是否对上肢症状同样有效。

4 SCS 治疗PDPN 的疗效评价指标

4.1 疼痛评估 疼痛是PDPN 病人主要的临床症状，也是评估SCS 疗效的重要指标之一，目前多采用VAS评估SCS 干预前后疼痛的缓解程度，VAS 降低超过50%被认为疼痛缓解具有临床意义[39-44]。VAS 是由Woodforde 等[45]在1972 年首次提出，目前已广泛应用于临床各类疼痛评价中，其有效性、可靠性及敏感度在一些研究中已经得到证实。也有学者使用简版麦吉尔疼痛问卷(Short-Form McGill Pain Questionnaire，SF-MPQ)评估SCS 治疗后PDPN 病人的疼痛强度、疼痛特征等[18,40]。SF-MPQ 问卷由Melzack[46]于1975 年发表，现在临床使用较多的是由Dworkin 等[47]在SF-MPQ 基础上制定的版本（SF-MPQ-2），已广泛应用于疼痛的流行病学研究、诊断和治疗。SF-MPQ-2 在原有问题的基础上增加了6 个针对神经病理性疼痛的问题，共22 个条目，由最初描述疼痛的4 分级法细化为11 个等级(0～10 分)，同时清楚地界定了痛觉过敏的测定方法及判断标准，能够对疼痛性质、疼痛强度进行全面、准确的评估。此外，数字评分法（NRS）和病人疼痛的整体变化印象(Patients' Global Impressions of Change，PGIC)也被用以评估SCS 治疗后疼痛变化[40-42,44]。NRS 是用0～10 的数字表示疼痛强度，适用于老年人和文化程度较低者。但对儿童病人，则较其他疼痛评价工具更易出现偏差。NRS 在PDPN 病人评估中较少见，是否适合PDPN 病人疼痛评估有待进一步检验。在神经性疼痛评估中，利兹神经病理性症状和体征评分（Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs，LANSS）、神经性疼痛4问卷（Douleur Neuropathique 4 Questionnaire，DN4）、糖尿病周围神经病变简明疼痛量表（Brief Pain Inventory for Diabetic Peripheral Neuropathy，BPI-DPN）的使用较少，但有研究表明，LANSS、DN4、BPI-DPN 用于评估我国PDPN 病人的信效度良好[48]，因此，在SCS 治疗PDPN 病人疗效的评估中也可以使用以上三种量表。

4.2 生活、生命质量评估 目前，临床多使用欧洲五维健康量表（EQ-5D）[18,40]对SCS 治疗后PDPN 病人的生命、生活质量进行评价。EQ-5D 维度设置简明、语言表达浅显、易于获得，已成为世界上应用最广泛的量表之一，但其属于通用型生命质量量表，缺少针对某种疾病人群或某种状况的评价维度。

5 SCS 治 疗PDPN 的 并 发 症

虽然SCS 对大多数病人安全、有效，但也存在一定风险。已有研究显示，SCS 治疗PDPN 的铅迁移率为13.2%，铅断裂率为9.1%，感染率为3.4%，植入疼痛率为0.9%，硬膜穿刺率为0.3%[49]。与SCS 相关的最常见并发症是硬件相关并发症，如植入电极导线移位、导线断裂，此外也可能发生植入部位的皮肤感染、皮下血肿、脑脊液漏等并发症[40,50-52]。致命性并发症较少见，但在Slangen 等[42]研究中，2 例(9%)病人在植入SCS 后的6 个月内出现了严重并发症，包括1 例严重感染和1 例硬脑膜下血肿死亡。Chiravuri 等[53]研究中也有1 例病人植入SCS 后出现硬膜下血肿，但该病人在硬膜下血肿前24 h 发生了头颅外伤。提示，SCS 大多并发症发生在植入SCS 后6 个月，及时处理后不会对病人造成致命伤害。

6 小结

PDPN 是糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的表现形式之一，占DPN 病人的40%～60%，占糖尿病病人的10%～20%，约2 200 万例病人受PDPN 困扰[54-55]。SCS 作为一种治疗慢性神经性疼痛的方法，具有创伤小、疗效佳的优点，被广泛用于各种难治性疼痛治疗中。其对于PDPN 病人的治疗最早可追溯到1996 年，由Tesfaye 等[39]发表于柳叶刀杂志，然而对于SCS 的作用机制了解尚不全面，除门控理论外，还可能与SCS 能调节神经元兴奋性，调控局部神经递质释放，从而改变肢体周围血供、血氧饱和度和交感神经兴奋性有关。目前，对于PDPN 病人的特异性疼痛评估量表较缺乏，VAS、PGIC 和SF-MPQ是SCS 治疗PDPN 病人疼痛效果的主要评估工具。SCS 对有顽固性PDPN 下肢疼痛史且对各种传统治疗无效的中老年2 型糖尿病病人效果较佳，但其治疗仅局限于有下肢症状者，尚不能证明其是否对有上肢症状的PDPN 病人有效。SCS 最常见并发症为感染和植入电极导致的疼痛，致命性并发症较少见。建议在SCS 植入之前对病人进行详细检查和评估，植入后开展医护多学科协作，从而减少并发症发生，进一步提高治疗效果。