DEAD-box RNA解旋酶21在肿瘤中的研究进展

蒋 玲，黄 伟

DDX21是RNA解螺旋酶亚家族DDX家族成员之一，广泛表达于人类细胞胞核和胞质，参与RNA代谢的多个过程，包括mRNA、rRNA和miRNA的加工处理，核糖体的生物合成等[1]。对肿瘤的发生、发展起重要作用[2-4]。越来越多的研究表明，DDX21可在乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和胃癌等肿瘤组织中异常表达，参与肿瘤增殖、凋亡、迁移、侵袭、细胞骨架重塑及上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等多种生物学行为的调控，影响患者生存和预后[2,5-6]。因此，深入探讨DDX21在各种恶性肿瘤中的功能及机制，为恶性肿瘤开发新的治疗靶点提供更多的可行途径。

1 DDX21的结构特点

DDX21是DDX家族蛋白中的一员，DEAD-box家族蛋白是以氨基酸序列(Asp-Glu-Ala-Asp)命名的进化上高度保守的ATP依赖性RNA解旋酶[7]。广泛存在于哺乳动物中，该蛋白家族几乎参与RNA代谢的全部过程，其异常表达会对RNA的生成和多态性造成影响，进而影响细胞生物学表现和蛋白质生成[8]。另外，其可与细胞内多种蛋白和信号通路相互作用，调控抑癌基因和致癌基因的表达，在肿瘤发生、发展中呈复杂的生物学效应[9]。

DDX21基因位于染色体10q22.1，编码的蛋白定位于细胞核，相对分子质量为8.7×104。DDX21解螺旋酶核心区域包括9个保守模序，这些模序主要对RNA二级结构进行调控，如RNA结合、ATP的结合与水解、分子间作用等。研究显示，DDX21的GUCTRHII结构域及C-端4个FRGQR重复结构域在其结构及功能中发挥重要作用[10]。

2 DDX21的生物学功能

DDX21具有多样的生物学功能，主要与单链、双链RNA结合，为RNA二级结构局部解螺旋提供能量。在核糖体合成初期，DDX21作为UTP-B复合物的组成原件，参与核糖体前体复合物组成及细胞核中rRNA修饰[11]。DDX21与非蛋白质编码的核糖体基因相关，调节Pol Ⅰ与Pol Ⅱ依赖的核糖体基因转录。转录调控方面，在核仁中，DDX21蛋白可占据rDNA转录位点，直接结合rRNA和snoRNA，促进rRNA的转录、加工和修饰。在核质中，DDX21结合7SK RNA，并且作为7SK小核核糖核蛋白(snRNA)复合物的一个组成部分，被募集到编码核糖体蛋白和snoRNA的Pol Ⅱ转录基因的启动子上。与启动子结合的DDX21以依赖解旋酶活性的方式促进正转录延伸因子b(P-TEFb)从7SK snRNP中释放，促进其靶基因的转录[12]。

生物学功能上，DDX21参与细胞周期、凋亡、迁移和侵袭等调控[2,13-14]。文献报道，DDX21参与核糖体RNA加工和AP-1转录，加快G1/S细胞周期的进程。缺乏DDX21将直接影响p53和RNA Pol Ⅱ募集的效率，进而影响p53介导的细胞生长和凋亡[12]。在肿瘤的发生、发展过程中，DDX21可参与多种肿瘤细胞的增殖和转移[2,15]。

3 DDX21与肿瘤的关系

多项研究表明，DDX21参与多种肿瘤的发生、发展。研究DDX21在肿瘤中的表达及作用，对肿瘤诊断及个体化治疗均有实际意义。

3.1 DDX21与乳腺癌乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。研究者希望从分子水平对乳腺癌的发病机制、治疗及预后判断进行研究，寻找潜在的乳腺癌治疗靶点。Cimino等[16]通过研究乳腺癌基因表达谱芯片发现，DDX21高表达与乳腺癌患者无瘤生存期和总生存期呈负相关，结果提示DDX21可能是乳腺癌患者预后不良的标志物。文献报道[9,16]乳腺癌中SIRT7和DDX21可通过相互作用保护DNA中R环形状，进而维持乳腺癌细胞基因组稳定性。Zhang等[4]的研究结果显示，DDX21在乳腺癌细胞中的表达可促进AP-1活性和rRNA加工，通过两种独立的机制促进肿瘤发生。DDX21可作为具有较高增殖潜力的乳腺癌患者亚组标志物，用于乳腺癌患者亚组的治疗靶点。Zhang等[5]研究发现，DDX21与Snail通过形成双负反馈回路调节乳腺癌细胞的EMT，同时miR-218-5P可靶向调控DDX21促进乳腺癌细胞的转移。

3.2 DDX21与黑色素瘤目前黑色素瘤是恶性度最高的肿瘤，其发病机制尚未完全阐明。Johansson等[17]在斑马鱼模型中研究发现，PRL3蛋白通过特异性调控内源性基因DDX21的转录，抑制黑色素瘤干细胞再生过程中的过早分化。此项研究证明DDX21在黑色素瘤干细胞中的作用，有望成为黑色素瘤治疗的靶点。Santoriello等[6]研究表明，在黑色素瘤细胞中，DDX21可作为核酸代谢应激反应中的介导感受器，参与黑色素瘤的发生、发展。另有研究[18]表明，DDX21通过参与神经嵴细胞和黑色素瘤细胞中的核苷酸应激反应，调控细胞的命运。

3.3 DDX21与结直肠癌结直肠癌是消化系统恶性肿瘤，近年随着新型化疗药物的应用和分子靶向治疗的开展，虽然结直肠癌的疗效有了明显改善，但预后仍不理想，而对分子生物学的深入研究可为治疗带来新思路。Jung等[19]对公共数据测序荟萃分析发现，结直肠癌中DDX21异常高表达，并且可作为结直肠癌患者预后不良的标志物。同时，进一步机制研究显示，c-Myc可靶向调控DDX21的表达，促进结直肠癌的发展。Wang等[2]研究发现，长链非编码RNA-ZFAS1可直接靶向DDX21/POLR1B信号轴，促进结直肠癌细胞的发生及肿瘤发展，其有望成为结直肠癌诊断的标志物及治疗靶点。Tanaka等[3]的研究结果表明，DDX21在早期结直肠癌中高表达。单变量和多变量生存分析显示，DDX21高表达可作为早期结直肠癌微卫星不稳定的独立预后标志物。

3.4 DDX21与胃癌DDX21作为一类RNA解旋酶，特征性功能是通过作用于RNA代谢(从翻译起始、核糖体形成、前mRNA拼接和mRNA降解)发挥作用。长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)指不翻译成多肽的RNA，在胃癌的发生、发展中发挥关键作用。新近研究提示，DDX21可作为RNA解旋酶结合lncRNA参与胃癌的增殖、转移等过程。Wang等[20]研究发现，在胃癌中，lncRNA HCP5可通过调控DDX21的表达调控胃癌细胞增殖、迁移和侵袭功能。另有研究[21]显示，DDX21可通过调控胃癌细胞lncRNA代谢影响细胞周期相关蛋白Cyclin D1和CDK2的表达，进而促进细胞的增殖，该研究有望为胃癌治疗提供新靶点。

3.5 DDX21与其他肿瘤此外，在白血病、骨肉瘤、儿童神经母细胞瘤等肿瘤中亦发现DDX21异常表达，并影响肿瘤的发生、发展。Li等[22]通过TCGA和GEO公共数据库挖掘发现多个RNA解旋酶蛋白在恶性肿瘤中异常表达。在骨肉瘤中DDX21发挥重要作用，并且有可能作为治疗新靶点。Zhou等[23]研究发现，在白血病中AES蛋白通过与RNA解旋酶DDX21相互作用调控snoRNA/RNP形成诱导细胞的自我更新，进而促进白血病的发生。Putra等[24]研究发现，在儿童神经母细胞瘤中，DDX21上调CEP55的表达进而促进MYCN扩增的瘤细胞增殖和肿瘤的发生。

4 小结与展望

DDX21是DEAD-box家族受关注的蛋白之一。越来越多的研究表明，DDX21蛋白可通过调控癌基因和抑癌基因的表达、肿瘤发生发展相关信号通路、RNA代谢等方式在肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用。随着对DDX21蛋白研究的不断深入，靶向DDX21蛋白为肿瘤靶向治疗提供了新的切入点。然而，一方面由于DDX21蛋白常与其它蛋白形成复合物，易受多种蛋白成分的影响，在不同肿瘤中发挥不同作用；另一方面DDX21的结构与同家族蛋白存在相似性，可能成为肿瘤靶向治疗的干扰因素。这些将是影响DDX21蛋白作为肿瘤分子标志物和药物作用靶点的难点。因此，需进一步精准研究DDX21蛋白在不同肿瘤中的作用和机制，为肿瘤的靶向治疗提供新思路。