全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算专家共识

中国医学科学院病原生物学研究所 中国疾病预防控制中心 中国科学院地理科学与资源研究所

结核病目前仍然是严重威胁人类健康的重大传染病之一。人体感染结核分枝杆菌后极少数免疫功能低下者可能很快发病，但绝大多数感染者将长期处于结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)状态，并有5%～10%可能在一生中发生结核病[1]。1998年，全球结核病负担模型估算结果显示，1997年全球有近1/3的人感染结核分枝杆菌[2]。近年来，最新的模型估算结果显示，2014年LTBI者占全球人口的近1/4[3]。因此，LTBI人群一直以来都是一个庞大的潜在“患者库”[3]。针对LTBI者中的发病高危人群开展预防性治疗成为降低发病率、实现终止结核病流行(End TB)全球战略目标的重要手段。2015年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)正式推出LTBI管理指南[4]，倡导结核病年发病率低于100/10万的113个中高收入国家和地区(包括中国在内)积极开展高危人群LTBI的检测和预防性治疗。一直以来，我国的结核病防治策略主要聚焦患者的早诊、早治和规范治疗等，尚未形成系统的LTBI干预策略。作为结核病高负担国家，如何有效开展LTBI干预以实现结核病发病率的快速下降，值得探讨。

准确掌握我国的LTBI负担是讨论干预策略科学性和可行性的前提。目前，LTBI的检测是在排除活动性结核病的基础上采用结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test, TST)或γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assay，IGRA)等免疫学方法界定目标人群的感染状态。考虑到TST结果受卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)接种和环境非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)感染等多因素的影响，基于TST的流行病学调查结果可能会过高估计我国LTBI负担。随着我国结核病防控工作不断进步及特异性得到显著改善的新型检测技术不断普及，我国人群的LTBI负担亟需重新评估[5]。

在缺乏全国范围的LTBI调查的背景下，中国医学科学院病原生物学研究所和中国疾病预防控制中心联合中国科学院地理科学与资源研究所，以全国结核病报告发病率为辅助变量，利用多中心的基于IGRA检测结果的流行病学调查数据和小样本空间统计模型，开展了全国结核分枝杆菌潜伏感染率的估算。针对估算结果，邀请领域内专家进行广泛论证，形成了《全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算专家共识》。本共识从我国LTBI流行现状、潜伏感染的检测技术及其优缺点、全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算结果及其意义等方面进行论述，以供我国结核病防治工作者借鉴和参考。

一、结核分枝杆菌感染检测技术及其特征

目前，结核分枝杆菌感染检测尚未建立病原学金标准，国际上公认的两类检测方法(TST和IGRA)都是基于细胞免疫反应的免疫学检测方法。近年来，针对两种检测方法的改良技术也陆续出现，如结核分枝杆菌重组蛋白皮肤试验等。这两类检测方法各有特点，也决定了它们在不同应用场景下的不同表现。

TST是基于Ⅳ型变态反应的一种通过皮内注射结核菌素纯蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)诱发迟发型超敏反应的皮内检测方法。根据注射部位的硬结平均直径(以毫米计)评估结核分枝杆菌抗原激发的免疫反应强弱，再结合被检测者发生活动性肺结核的风险评估来判断是否感染。由于TST成本较低、操作简便、不需要实验室支撑，其在临床上的应用十分广泛。但是，由于PPD是多种抗原的混合物，与BCG菌株和NTM的抗原存在交叉，这种在特异性上的局限可能导致假阳性结果的出现及对结核分枝杆菌感染负担的过高估计[6]。

IGRA是一种结核分枝杆菌特异抗原刺激下的体外免疫检测方法。其原理为人体初次感染结核分枝杆菌后，体内会存在致敏的T淋巴细胞，当人体再次接触结核分枝杆菌抗原时，致敏的T淋巴细胞迅速活化为效应性淋巴细胞，释放高水平的细胞因子，其中，γ-干扰素(IFN-γ)释放水平被用来作为诊断结核分枝杆菌感染的一项指标。目前的IGRA产品所使用的抗原与BCG菌株及绝大多数的NTM没有交叉，具有良好的特异性。但由于对检测条件和实验室技术的要求相对更高，在经济欠发达地区的推广常常受到制约。

二、结核分枝杆菌潜伏感染率的研究方法

人群中的LTBI负担主要采用流行病学调查直接获得或者利用数学统计模型进行估算。在抽样调查或者筛查过程中，可以在排除活动性结核病的基础上利用TST或IGRA获得目标人群中LTBI者的比例。但是这种现场调查的方法显然不适用于全球范围的LTBI负担评估。因此，1998年WHO基于Styblo法则利用不同地区人群TST结果及涂阳肺结核发病率数据获得了1997年全球大约有1/3的人口感染结核分枝杆菌的估算[2]。Styblo法则的核心内容是结核分枝杆菌年新发感染率和涂阳肺结核发病率之间的相关性，也就是年新发感染率增加一个百分点每10万人中可能增加49例涂阳肺结核患者。之后有研究表明，这种估算方式可能大大高估了现有人群的感染风险[7-8]。2014年，Houben和Dodd[3]基于修订后的Styblo法则，根据TST调查结果和WHO估算的涂阳结核病患病率构建了1934—2014年期间168个国家年新发感染率的趋势，与人口统计学数据相结合，采用数学模型估计2014年全球约有17亿人感染结核分枝杆菌，约占全球人口的1/4。

2013年，在国家传染病科技重大专项的支持下，Gao等[9]在我国4个不同结核病疫情地区，针对5周岁及以上的农村常住人口，共计2.2万余人，开展LTBI流行病学调查。该研究针对每一位调查对象同时采用TST和IGRA进行结核分枝杆菌感染的检测，结果显示，阳性率(TST硬结平均直径≥10 mm)为28%(经性别、年龄校正后，不同地区为15%～42%)，其中，有卡痕者和无卡痕者阳性率(TST硬结平均直径≥10 mm)的差异明显(分别为32%和24%)，提示TST结果确实受到我国BCG接种策略的影响；IGRA阳性率为19%(经性别、年龄校正后，不同地区为13%～20%)，有无卡痕对IGRA阳性率没有明显影响。因此，IGRA在特异性方面的提升为更加准确地界定结核分枝杆菌感染状态和掌握结核分枝杆菌感染负担提供了重要的技术支撑。

近年来，我国学者利用IGRA评估不同人群的结核分枝杆菌潜伏感染率，针对医务人员[10]、密切接触者[11]、HIV感染者等免疫缺陷人群[12]、监禁人员[13]及老年人[14]等重点人群的调查研究不断积累。但是，我国全人群的LTBI负担估算却很难通过全国性、大规模流行病学调查的方式获得。以现有研究数据为基础，利用数学模型进行疾病流行状况的评估和预测是传染病流行病学研究的重要手段。本共识的主要结论基础就是以利用小样本的纠偏空间统计推断模型(Biased Sample Hospital-based Area Disease Estimation，B-SHADE)获得的2013年全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算。

三、全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算的统计模型和数据来源

(一)估算统计模型

在空间抽样与统计推断三位一体理论框架下，总体存在分层并且不是所有层都有样本时，样本有偏于总体，因此，对总体进行估算时需要考虑可纠偏的方法。其中，总体分层通过地理探测器q统计量进行度量和检验[15-16]。B-SHADE是一种综合考虑样点-样点之间相关性、样点-总体之间相关性，及样本对总体代表性的总体估算方法，针对有偏样本推断总体的空间统计模型，具有最优线性无偏的性质[17-18]。该模型已在公共健康、环境、气象等多个领域成功应用，并在国际专业期刊发表[19-21]，包括上海2010年世界博览会期间发热症候群病例数和手足口病病例数估算等[22]。鉴于结核分枝杆菌潜伏感染率和当地结核病患病率之间的相关性，以及全国各县(区)肺结核报告发病数据的可及性，满足了B-SHADE模型用于全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算的基本条件。

(二)估算使用数据

利用B-SHADE进行结核分枝杆菌潜伏感染率估算所使用数据主要来源于两部分：第一部分是基于人群、多中心的LTBI流行病学调查数据。该数据来源于“十二五”国家科技重大专项“结核分枝杆菌感染的流行病学调查和队列研究”课题2013年基线IGRA调查结果[9]。第二部分是基于我国传染病网络报告系统(即网络直报系统)的2013—2019年全国各县(区)肺结核报告发病数据。以上数据参数完整，数据质量符合模型要求。

(三)全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算结果

基于以上来源数据，利用B-SHADE模型估算2013年全国平均结核分枝杆菌潜伏感染率，首次科学地获得我国基于IGRA检测结果的LTBI负担。估算结果显示：2013年，我国5周岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为18.1%(95%CI：13.7%～22.4%)；15周岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)，呈现随着年龄升高而增长的趋势，同年龄段内男性高于女性。进一步利用广东省英德市及重庆市南川区两个地区农村或乡镇常住人口基于IGRA的结核分枝杆菌潜伏感染率抽样调查结果，对该模型进行精度验证与评估，提示该模型获得的两个验证现场数据具备一定的可靠性。

四、展望

结核分枝杆菌潜伏感染率是结核病流行病学的一项重要指标，它可以直接反映结核病防控措施实施效果，可用于结核病发病情况的估算与预测。同时，准确的掌握LTBI负担，有助于制定适宜的LTBI干预策略，尤其是在干预目标人群选择和干预技术路径建立方面具有重要的指导意义，还将为不同重点人群LTBI干预方案的优化及更准确的鉴别诊断技术的研发与应用提供基础数据。以全国各县(区)肺结核报告发病数据为参考，利用多中心的流行病学调查数据和B-SHADE模型获得全国分层结核分枝杆菌潜伏感染率无偏最优估算，填补了我国近年来全国性结核分枝杆菌潜伏感染率的数据空缺。针对该估算结果，共识编写组分别在北京、杭州、广州等地组织了4次专家论证会，经过多学科领域内专家的广泛论证并结合各地在不同人群开展的LTBI流行病学调查实践，一致认为估算方法科学、结果可靠。由于缺乏结核分枝杆菌潜伏感染率同结核病疫情在时间序列上的相关性参数，目前尚不能建立不同年度结核分枝杆菌潜伏感染率预测模型，因此，该估算结果仅代表了我国2013年的LTBI负担。同时，由于流行病学调查没有覆盖5岁以下人群，因此，本次估算工作也未能获得5岁以下儿童基于IGRA结果的LTBI负担。

今后，可参考该项工作利用抽样调查结果和空间统计模型进行全国性或者地区性的结核分枝杆菌潜伏感染率估算，方法学的标准化可以减少区域误差以便于地区间疫情的横向比较。同时，在实践过程中需要注意研究现场的选择应综合考虑所选样点的结核病疫情、防控工作水平和社会经济水平的代表性；要选择适宜不同人群特征的LTBI检测方法，以便更加准确地估算LTBI负担；另外，有必要加强真实世界LTBI流行趋势的监测，为进一步建立疫情预测模型提供基础数据。

综上，全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算结果代表了我国摸清结核病流行本底的最新成果进展，将为我国出台新的全国结核病防治规划提供循证依据，为我国制定科学的结核病防控目标提供基础数据支撑，具有十分重要的指导意义。

执笔者高磊 张慧 胡茂桂

指导专家刘剑君 金奇 成诗明 王劲峰 赵雁林

参与讨论与撰写本共识的单位与专家(按参与单位首字母排序) 安徽省胸科医院(刘洁)；北京大学(陈育德、詹思延)；北京结核病控制研究所(屠德华、贺晓新)；重庆市结核病防治所(胡代玉)；复旦大学(徐飚、王伟炳)；甘肃省疾病预防控制中心(何爱伟、杨淑敏、司红艳)；广东省结核病控制中心(周琳、陈亮)；广西壮族自治区疾病预防控制中心结核病防制所(梁大斌)；贵州省疾病预防控制中心结核病防治研究所(李进岚)；海南省疾病预防控制中心检验检测所(熊昌富)；杭州市红十字会医院(杨高怡、蔡青山)；河北省疾病预防控制中心结核病防治所(陈海峰)；河南省疾病预防控制中心(孙定勇、马丽萍)；河南省郑州市第六人民医院(刘建民、关玲、沈飞)；河南省中牟县疾病预防控制中心(潘守国、刘自森、王大宽、张彬、闫娇霞)；黑龙江省疾病预防控制中心(闫兴录)；湖北省疾病预防控制中心结核病防治研究所(周丽平)；湖南省胸科医院(白丽琼、徐祖辉)；湖南省湘潭县人民医院(陈天柱)；吉林省结核病防治科学研究院(袁燕莉)；江苏省疾病预防控制中心(陆伟)；解放军总医院第八医学中心全军结核病研究所(吴雪琼、梁艳)；辽宁省疾病预防控制中心结核病防治所(蒋轶文)；南方医科大学(马骊)；内蒙古自治区综合疾病预防控制中心结核病防治所(高雨龙)；青海省疾病预防控制中心(马永成)；山西大学生物医学研究院(吴长新、董丽)；山西省疾病预防控制中心(范月玲)；陕西省结核病防治研究所(张天华)；上海市疾病预防控制中心结核病与艾滋病防治所(沈鑫)；深圳大学(陈心春)；深圳市第三人民医院/国家感染性疾病临床医学研究中心(王召钦、卢水华、张明霞、杨倩婷)；四川省疾病预防控制中心结核病预防控制所(何金戈)；首都医科大学附属北京地坛医院(陈效友)；首都医科大学附属北京儿童医院(申阿东)；首都医科大学附属北京胸科医院(张宗德、黄海荣、高孟秋、初乃惠)；同济大学附属上海市肺科医院(沙巍)；浙江省疾病预防控制中心(蒋健敏、王晓萌、陈彬)；中国防痨协会(成诗明、钟球)；《中国防痨杂志》期刊社(王黎霞)；中国疾病预防控制中心(刘剑君、赵雁林、张慧、么鸿雁、金水高、于石成、成君、夏愔愔、李涛、陈伟)；中国医学科学院病原生物学研究所(金奇、高磊、刘海鹰)；中国科学院地理科学与资源研究所(王劲峰、胡茂桂、徐成东)；中山大学附属第五医院(黄曦)

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