人工智能在常见眼病中的应用进展△

姚云茜 卢奕 竺向佳

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031)

人工智能(artificial intelligence,AI)这一概念来源于图灵，最早由约翰·麦卡锡在1956 年的美国阿达特茅斯学院AI 会议上公开提出，并被定义为“制造智能机器的科学和工程”[1]，致力于在最大程度减少人为干预的情况下通过计算机来模拟人类智能行为[2]。经过数十年的发展，AI 实现了由知识驱动向数据驱动的革命性转变[3]，数据容量持续扩大，计算能力不断增强，在自然语言处理、计算机视觉等诸多领域展现了可媲美人类的较高精度[4]。随后，医疗AI 开始获得井喷式的发展，机器学习和数据挖掘逐渐发展为医疗AI 研究领域的主流[3]。

眼科的检查结果多为图像或数字形式，具备应用AI的重要前提。目前眼科领域的AI算法主要为有监督学习，即选定区分度大的一组特征作为分类依据，通过专家标记的数据集进行模型的训练，使其具备对新的数据进行分类或回归的能力。支持向量机(support vector machines，SVM)、随机森林(random forest，RF)等传统机器学习技术在处理数字或文字形式的临床数据方面展现出稳健算力和优良性能，早期也被应用于小样本眼科图像处理。随着临床数据指数式增长，眼科图像中大数据信息对于传统机器学习算法而言运算复杂度太高、效率太低，而神经网络在大样本高维数据复杂结构的特征学习及图像处理方面的能力使其成为当前眼科领域最受欢迎的AI技术。近10年来，以卷积神经网络(convolutional neural networks，CNN)为代表的深度学习技术已被引入眼科图像识别和眼病诊断，展现出更高精确性、敏感性和特异性。此外，迁移学习技术可以将已训练好的模型参数迁移至新模型，从而明显减少新模型训练所需要的样本量，提高模型优化的效率。2018年，Kermany等[5]通过迁移学习，将脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿和玻璃膜疣诊断模型的训练集样本量由108 312张光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)图像缩小至4 000张，而误差仅增加2倍；并用相同的迁移学习框架训练出基于胸部X线片的儿童肺炎诊断模型，仍获得了较高的准确率。笔者将以疾病分类为纲，介绍目前AI在眼科中的研究和应用。

1 眼底病变

1.1 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是50岁以上人群的主要致盲眼病之一，全球近1亿人口受累[6]。DR的AI有关研究在眼科中开展最早、数量最多、转化最成熟。

最早，Acharya等[7]从331例眼底照片中提取出血管、渗出、出血、微血管瘤4个特征，利用SVM模型进行分类，DR的诊断特异度达86%，灵敏度超过82%。随后，Gulshan等[8]基于深度学习算法和128 175例眼底照片训练的DR筛查系统的诊断灵敏度达87%～90%，特异度达98%，曲线下面积(area under curve，AUC)达0.99，可检测出需转诊的DR(中、重度DR或糖尿病黄斑水肿)，但该系统无法检测其他眼底病变，也无法分类诊断出需紧急转诊的视力威胁性DR(重度DR或糖尿病黄斑水肿)[9]。Keel等[10]基于66 790张眼底照片和CNN算法训练的DR诊断模型实现了病变区域可视化，可以展示机器深度学习的内容，为临床诊断提供更多依据。

2018年，美国食品药品监督管理局批准了世界上第一款DR筛查AI设备IDx-DR的使用，该设备基于眼底照片检测DR的严重程度，并提供是否需要转诊的建议。随后，Hirnschall 等[11]在真实的初级保健环境中验证了其诊断准确度。试验纳入1 616例2型糖尿病患者，结果发现，该模型对视力威胁性DR诊断的敏感度、特异度分别为100%、97.8%，对轻度以上DR诊断的敏感度、特异度分别为79.4%、93.8%。

1.2 年龄相关性黄斑变性 年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是60岁以上人群视力不可逆性损害的首要原因。美国年龄相关性眼病研究(age-related eye disease study，AREDS)将AMD分为4级，早期AMD表现为多个小玻璃膜疣(直径＜63 μm)或少量中等大小玻璃膜疣(直径63～125 μm)或色素紊乱。中期AMD表现为广泛分布的中玻璃膜疣或至少一个大玻璃膜疣(直径≥125 μm)或不累及黄斑中心凹的地图状萎缩，补充膳食营养剂可以延缓疾病进展。晚期AMD表现为新生血管(即湿性AMD)或累及黄斑中心凹的地图状萎缩(晚期干性AMD)[12]。两类晚期AMD均会导致视力迅速下降，而湿性AMD通过及早进行抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗可以逆转或者缓解进展。因此，正确判断疾病进展阶段对于早期干预和预防进展至关重要。

最早，Pead等[13]根据类比分析待测图像更接近AMD患者或健康人眼底照片的原理，通过类比推理算法实现了AMD二分类(有/无)诊断，但诊断准确性、特异性均较低。随后，Zheng等[14]使用SVM分类器显著提高了AMD的诊断准确性。2017年，Burlina等[15]基于AREDS学组提供的13万张眼底照片，构建了基于CNN的AMD二级诊断模型，可区分需转诊的中晚期AMD患者与不需转诊的轻度AMD患者或健康人，诊断效能可媲美人类专家。最近，基于眼底照片的AMD多级诊断[16-17]、AMD进展风险评估模型[17]和基于OCT的AMD诊疗系统[18-19]也迅速发展。Yim等[19]基于大样本OCT图像，构建出晚期AMD患者对侧眼6个月内进展为晚期AMD的预测模型。此外，Bogunovic等[20]构建的AI模型可分析湿性AMD患者负荷期内视网膜的治疗反应，由此判断后续治疗中VEGF的剂量，辅助进行疾病管理。

除此以外，AI也被用于早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)及其附加病变[21-22]、视网膜脱离等其他眼底病变的辅助诊断。凭借着与人类专家相当的诊断准确度，AI有望代替人力完成部分筛查和分级工作，为远程医疗平台构建提供全新思路。

2 白内障

白内障是最常见的可逆性致盲眼病，AI有望提高经济欠发达地区的白内障筛查可及性和转诊率，促进及时干预。AI不仅实现了白内障诊断和分级，在人工晶状（intraocular lens,IOL)体计算公式改进方面也取得了一定进展。

2.1 白内障严重程度评估 根据屈光介质混浊越严重、眼底照片越模糊的基本原理，AI已应用于白内障诊断和严重程度分级。Yang等[23]从眼底照片中提取小波、轮廓和纹理3种特征，利用上述原理，构建了SVM和反向传播神经网络的集成学习模型，其分级诊断准确度优于单一算法。Long等[24]基于CNN开发出“CC-Cruiser”系统，用于先天性白内障的识别、分级和辅助决策(手术治疗或随访观察)。在交叉验证、临床试验和网络数据库测试3种功能测试中达到了较高准确度，可成功识别出1%的白内障病变图像；并在随后的多中心随机盲法对照临床试验中实现了87.4%和70.8%的诊断和决策准确率[25]。此外，通过将系统嵌入云平台，可构建三级转诊模式。患者可在家中通过上传手机拍摄的眼表图像、视力和简要的临床病史进行自我监测，必要时转诊至初级医疗机构或眼科专科医院[26]，明显提高了眼科医师工作效率和区域覆盖率。

2.2 IOL计算公式改进 IOL屈光度的精确计算与白内障术后视力的提高关系密切。而眼轴长度相对极端(如高度近视长眼轴、儿童短眼轴)时多数IOL公式的预测准确性下降，屈光误差发生率显著升高[27-28]。

美国东谷眼科公司基于大数据和径向基函数(radial basis function，RBF)开发出人工智能IOL计算公式——Hill-RBF。该公式根据目标屈光度、眼轴长度(axial length，AL)、前房深度、中央角膜曲率4个参数自动计算出IOL度数，尤其适用于长眼轴(AL≥26 mm)和短眼轴(AL≤22 mm)患者。Gökce等[29]研究发现，Hill-RBF对于短眼轴IOL的测算误差小于Hoffer Q公式。Wan等[30]发现Hill-RBF 2.0对长眼轴的IOL预测精度显著高于Hoffer Q、Holladay 1和SRK/T等公式。随着数据库进一步扩大，Hill-RBF公式已更新至3.0版本，预测精度进一步提高[31]。此外，Koprowski等[32]利用人工神经网络设计出适用于已行角膜近视屈光手术眼的角膜曲率测算模型，有助于实现角膜屈光术后白内障患者IOL度数的准确测算。

3 青光眼

青光眼是全球第2位致盲眼病，全球患病率高达3.5%，2040年全球预计将有1.118亿人受累[33]，早期发现和治疗可预防视力损失的进行性发展。青光眼的临床诊断通常需要结合不同的检查结果，包括视野、眼底照片、OCT和生物力学数据等。

在临床实践中，视野被广泛用作判断是否有典型青光眼损害的金标准，部分团队针对视野结果展开AI研究。早期，高斯混合模型[34]和高斯SVM分类器[35]在利用视野评估青光眼方面展现出较为优良的性能。随后，Li等[36]选用视野图中模式偏差图像，利用CNN设计了辅助诊断模型，可以将青光眼视觉缺损从其他眼病导致的视野缺损中识别出来，准确度超青光眼专家，也优于SVM、随机森林和k-NN 3种传统机器学习算法。

眼底照片中视盘形态、OCT中视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度改变都是青光眼视神经损害的重要诊断依据。Li等[37]通过对48 116张眼底照片的深度学习，在青光眼视神经病变(定义为杯盘比≥0.7)二分类诊断中展现出较高灵敏度(95.6%)和特异度(92.0%)。Medeiros等[38]训练深度学习算法，通过评估视盘照片来预测谱域光学相干断层成像(spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)中RNFL平均厚度，获得青光眼神经损伤的定量信息，用预测值鉴别青光眼和正常眼的AUC达0.944。

此外，一些综合诊断模型已经建立。Silva等[39]使用多种传统机器学习分类器，通过综合分析SD-OCT和自动视野计的检查结果成功区分青光眼和正常眼，诊断准确率高于分析单一检查结果。然而，上述AI系统仅能从一定程度上为青光眼诊断提供参考，整合更多临床检查结果的深度学习多模态诊断模型仍有待开发。

4 眼眶病

眼眶病是一类涵盖了炎症、肿瘤、血管病变、代谢性疾病、创伤等的系统性疾病，知识结构复杂，掌握难度大，AI眼眶病诊疗系统的开发有助于提升眼眶病的整体诊疗水平[40]。

这一领域目前有关研究较少，部分团队在甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)影像诊断[41]、临床分级[42]和黑色素瘤病理诊断[43-44]等方面做出了初步探索。例如，早在2002年，Salvi等[42]通过反向传播神经网络模型发现了与TAO分级(无TAO/非进展性TAO或进展性TAO)有关的17个临床或社会人口学指标，并以此为输入变量设计TAO的AI分级诊断和预测模型，在测试集中实现了78.3%的分级诊断正确率，对于疾病进展的判断和临床专家的符合率达69.2%。2019年，Song等[41]利用1 435组眼眶CT图像构建了可疑病灶可视化的TAO筛查模型，在测试集中的准确度达87%；并且，该模型通过了非劣效性试验和诊断试验，提示该模型具备一定的临床实际应用价值。此外，借助深度学习算法，部分团队实现了葡萄膜黑色素瘤[42]和眼睑恶性黑色素瘤[43]的高精度病理诊断。

眼眶病范围广、涵盖病种多，相关AI研究却很少。不同于内眼疾病，CT和MRI在眼眶病诊疗中具有更重要的意义，以此为基础的图像辅助诊断[38]和基于眶骨缺损三维重建的个性化骨移植物设计[45]等是值得进行AI研究的方向。

5 其他眼病

AI在屈光不正、角膜疾病等其他眼病中均有应用。2016年，Lin等[46]基于大样本临床屈光数据，利用RF算法开发出中国学龄儿童近视预测系统，可有效预测儿童10年内近视发展状况和18岁时患高度近视的概率。Achiron等[47]基于16 198只患眼和决策树算法构建了激光屈光手术效果的预测模型，研究显示，手术效果与年龄、中央角膜厚度、平均角膜曲率、瞳孔大小等因素有关，此模型有助于进行个体化风险评估，支持医师治疗决策。Li等[48]通过图像解剖分割和密集注释技术充分挖掘裂隙灯图像中的信息，可以检测和识别多种眼前节病理改变。随后，Gu等[49]基于5 325张裂隙灯照片，设计了由一系列多任务多标签学习分类器组成的分层深度学习网络，进一步实现了角膜疾病的分类诊断。Li等[50]开发了可根据不同型号裂隙灯或手机拍摄的前节照片准确诊断角膜炎的AI系统，更能反映真实世界中复杂临床场景，可用于欠发达地区角膜炎初级筛查。此外，有研究将深度学习应用于基于角膜地形图或临床生物力学参数的圆锥角膜[51-52]辅助诊断，也展现出优良性能。

6 结语

近5年来，AI在眼科领域的研究数量呈现井喷式增长，对于部分眼病的诊断效力已经接近甚至超过专家水平，以IDx-DR和EyeGrader为代表的AI产品已分别试验性应用于美国[53]和澳大利亚[54]的基层临床实践中，用以进行单种或多种眼病的辅助诊断，并取得了良好成效。然而，AI系统大规模应用于临床仍然面临着不小的挑战，主要来自以下几个方面：①缺乏严格的前瞻性评估，以验证其在实际临床应用场景中的安全性和有效性；②缺乏同时鉴别多种眼病的能力；③不同地区和医疗机构的眼科检查设备、图像质量和患者人群存在差异，削弱了AI产品的普适性。未来，可以从加强区域间合作、统一图像采集流程、丰富数据集来源、整合多模态数据等方面着手，攻破上述难题。2017年，我国制定了《人工智能辅助诊断技术管理规范》；2020年，几大全球顶尖医学期刊同时发布了涉及AI的临床试验国际指南(SPIRITAI[55]及CONSORT-AI[56])，将进一步推动医疗AI研究进展和产品落地转化。可以预见，AI技术的飞速发展和推广应用将为辅助眼病诊疗，提升眼科基层卫生保健水平，推动远程医疗发展，完善常见致盲性眼病的筛查和慢性眼病管理带来革命性变化，产生巨大的社会经济效益。

试题6.答案：D。胶滴样营养不良也称日本型角膜淀粉样营养不良，主要见于日本人群，常染色体隐性遗传，基因位点是1p32；A、B、C 均为常染色体显性遗传，与TGFB1基因相关，位点为5q31。

试题7.答案：D。小口氏病以先天性静止性夜盲和水尾现象为典型表现，其中水尾现象极具特征性：后极部眼底呈光亮不均匀黄灰白色，边界不清，视网膜血管异常清晰呈浮雕样外观；暗适应后黄灰白色褪去并为正常橘红色替代，明适应后眼底又恢复原先异常的黄灰白色。

试题8.答案：A。Cogan-Reese 综合征为虹膜角膜内皮综合征3 种类型之一，其特点是虹膜前部弥漫性色素痣或多发性虹膜结节，多为单侧发病且伴发青光眼。Hirschsprung病可见节段性虹膜脱色素。

试题9.答案：B。虹膜Lisch 结节为1 型神经纤维瘤病的特征，表现为小的双侧虹膜痣，见于所有＞16 岁的1 型神经纤维瘤病患者。

试题10.答案：C。Adie 瞳孔是由于瞳孔括约肌和睫状肌的节后神经纤维去神经支配造成，表现为瞳孔散大，直接光反射迟钝或消失，伴瞳孔缘虫蠕样改变，间接光反射迟钝或消失；集合反射迟缓，发散后瞳孔的再散大也缓慢。