他汀类药物防治造影剂肾病的研究进展

周 炉，赵 清，王 锋*

1. 上海交通大学附属第六人民医院肾内科，上海 200233 2. 上海交通大学附属第六人民医院心内科，上海 200233

造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指因血管内碘化造影剂（contrast medium，CM）暴露而继发的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），是继肾灌注减少和肾毒性药物应用后医院获得性AKI的第三大原因［1］。目前我国常用的诊断标准：应用CM后48 h内血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平升高5 mg/L（44.2 μmol/L）或较基础值升高25%。该标准基于CM暴露前后Scr水平的变化，但Scr对早期肾损害不敏感，不能反映肾功能轻微变化。

应用CM后24 h的胱抑素C水平显对CIN的辨别力较佳，高浓度的胱抑素C可作为CIN高危人群的预测指标［2］。Satilmis等［3］提出，在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中，C反应蛋白/白蛋白比对CIN发生的预测更准确。此外，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、白介素18（interleukin-18，IL-18）等可作为CIN的早期标志物，并对患者的预后有一定预测价值。

受基础疾病、预防措施等的影响，CIN发生率异质性较大，在一般人群中发生率为0.6%～2.3%，而在高危人群（慢性肾功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭等）中可高达50%，且在高危人群中导致严重不良事件（靶血管阻塞和早期死亡等）的风险显著升高［4］。2014年，他汀类作为预防性药物被纳入欧洲心脏病患者血运重建程序指南，此后，越来越多的研究证实他汀类药物在防治CIN中的有效性和安全性。本文总结了他汀类药物预防CIN的最新研究，探讨影响他汀类药物防治CIN疗效的相关因素，并讨论其保护肾脏的可能机制。

1 他汀类药物防治CIN疗效的影响因素

1.1 药物剂量 早期研究［5］表明，在接受冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）或经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，术前应用大剂量阿托伐他汀（80 mg） 降低CIN风险较小剂量（10 mg）更优。同样，近期研究［6］结果显示，与常规剂量（20 mg）相比，大剂量阿托伐他汀可降低CIN风险。Bei 等［7］通过纳入1319例术前接受阿托伐他汀治疗的患者发现，双剂量阿托伐他汀（40 mg）不能降低CIN风险。由此推测大剂量他汀类药物能更有效防治CIN，这也提示他汀类药物的多效作用可能与剂量有关。有研究［8］显示，与小剂量相比，大剂量他汀类药物能更有效抑制促炎介质（如IL-8，高敏C反应蛋白）、P-选择蛋白和细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的产生。P-选择蛋白和ICAM-1等内皮细胞（endothelial cell，EC）黏附分子表达的增加会导致NO释放减少，从而引起内皮功能障碍［1］。因此，大剂量他汀类药物由于其更强的抗炎和保护EC作用，防治CIN效果更佳，但随着剂量的增加，肌肉疼痛、肝功能异常、水肿或皮疹等药物相关不良反应也更严重。近期有研究［9］首次表明，血浆中他汀类药物的高暴露可能提高CIN的风险，在接受CAG的冠心病患者中应谨慎使用他汀类药物，以减少CIN的发生。

1.2 药物种类 目前临床上主要分为两大类他汀药物：亲脂性他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀）和亲水性他汀类药物（瑞舒伐他汀、普伐他汀）。有研究［10］指出，入院早期接受大剂量阿托伐他汀与瑞舒伐他汀患者术后CIN及其他不良事件的发生率相似。Firouzi等［11］在ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者中得到了相同结论。而近期一项荟萃分析汇总了6385例拟行PCI的慢性肾脏病患者的临床情况，表明采用常规剂量时，瑞舒伐他汀较阿托伐他汀能更有效防治CIN［12］。Muñoz等［13］研究发现，在预防CIN以及长期不良事件方面，普伐他汀较辛伐他汀的效果更佳。由此推测，与亲脂性他汀相比，亲水性他汀可能在更低的剂量下提供肾保护；常规剂量他汀类药物类型之间的差异可能与其抗脂、抗炎以及抗氧化能力不同有关［14］。

1.3 用药时间 近期一项PRATO-ACS-2研究［10］表明，入院早期给予他汀类药物可显著降低CIN的发生率，改善入院30 d和12个月内的临床不良反应。Lopes等［6］在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中得到了相同结论。目前相关研究强调他汀类药物发挥肾脏保护作用的即时性和长效性。他汀类药物发挥的非脂质介导的代谢作用较快（＜2 h），这可能是接触CM之前短期摄入他汀类药物可起急性肾保护作用的原因。

1.4 肾功能不全 肾功能不全是CIN的主要危险因素之一。与安慰剂相比，大剂量他汀类药物预处理能降低既往肾功能不全患者的CIN发生率。在基于估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR）的亚组分析中，基线eGFR＜ 60 mL·min－1·（1.73 m）－2和30 mL·min－1· （1.73 m）－2＜eGFR＜90 mL·min－1·（1.73 m）－2两组患者CIN风险均降低［15］。Quintavalle等［16］在中度肾功能不全患者中得到了相同结论。而在中重度肾功能不全患者中，大剂量他汀类药物预处理不能进一步保护肾功能［17］；在重度肾功能不全患者中，NAPLES Ⅱ试验发现大剂量他汀类药物不能改善其临床结局［16］。因此，他汀类药物对肾损害的防治受肾功能的影响，在肾功能正常或轻中度肾功能不全患者中，他汀类药物多效性变强，对肾脏的益处明显；而在重度肾功能不全患者中，他汀类药物对肾脏的高负荷使其保护作用减小。

总之，术前短期大剂量给予他汀类药物在肾功能正常或轻中度肾功能患者中可更有效防治CIN。2019年，欧洲血脂异常管理指南［18］建议，ACS患者围手术期短期给予大剂量他汀类药物，以降低其发生CIN的风险。但实际上，目前仍缺乏除常规补液外用于CIN预防的药物疗法，临床试验方案的矛盾结果和同质性的缺乏限制了他汀类药物防治CIN的临床应用，仍需要更多的循证医学证据佐证。

2 他汀类药物防治CIN的机制

CIN的发病机制十分复杂，目前尚未阐明。一般认为，使用CM后血流动力学改变引起肾髓质缺血、缺氧以及CM对肾小管和血管内皮细胞的直接毒性作用是CIN发病的主要原因。他汀类药物是目前最有效的降脂药物，为冠心病预防和治疗一线药物。近年来，研究发现他汀类药物具有多种非降脂作用，其对肾脏的保护作用与其独立于降脂之外的抗凋亡、抗氧化、抗炎、改善血流动力学作用等有关。

2.1 改善血流动力学 使用CM后肾脏血流动力学的变化是CIN的起始因素。CM可在体内外诱导血管收缩肽内皮素（endothelin，ET）的释放，并上调ET mRNA转录，同时降低NO的生物利用度，从而导致入球小动脉收缩［19］。此外，He等［20］研究表明，CM可诱导IL-1β、IL-6等炎症因子的产生，进一步加剧血管内皮受损，引起血管持续收缩、肾血流重新分布，导致肾髓质缺血、缺氧，最终造成肾功能不全。因此，抗炎和保护血管内皮可能是防治CIN药物的有效潜在靶点。

内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）的稳定性是影响内皮功能的主要因素之一。目前研究［21］显示，他汀类药物通过抑制Rho/Rho激酶信号途径介导eNOS表达上调，使EC释放NO增加。此外，他汀类药物对Rho活性的负性调节也会降低表面蛋白ET-1的水平，从而抑制血管的进一步收缩，改善血流动力学。Yue等［22］研究发现，阿托伐他汀可通过抑制Toll样受体4（toll-like receptor 4, TLR4）表达，调节TLR4/MyD88信号通路，抑制下游炎性因子（如核因子κB蛋白、IL-1β、IL-6）的表达来保护血管内皮细胞。总之，他汀类药物可通过改善内皮功能、调节炎症反应等作用改善血流动力学，从而发挥肾脏保护作用。

2.2 抗氧化 氧化应激在CIN中发挥重要作用。CM的直接细胞毒作用可损害线粒体，破坏电子传输链，这在缺氧条件下会导致三磷酸腺苷降解，从而产生过量活性氧（reactive oxygen species，ROS）［23］。而血流动力学改变引起的缺血、缺氧，以及CM高渗透压作用加重水、电解质转运负荷而引起耗氧量增加，可加剧氧化和抗氧化系统之间的失衡，引起氧化应激［24］。ROS可激活c-Jun 氨基末端激酶和p38MAP激酶，诱导细胞凋亡，导致肾小管和血管内皮细胞受损［25］。此外，ROS可诱导ET-1产生，腺苷和血栓烷A2的合成增加，同时降低NO的生物利用度，引起肾脏微循环改变，从而导致远端缺血［26］。值得注意的是，适应氧化损伤的能力会随着年龄的增长而降低。此外，肾脏基础疾病和糖尿病患者的氧化应激基础水平高，且存在血管收缩和内皮功能障碍，因此，老年患者、糖尿病和慢性肾脏疾病患者CIN的易感性增加。

Pisani等［27］研究发现，给予暴露于CM的大鼠重组锰超氧化物歧化酶可降低肾脏氧化应激，并防止随后的GFR降低和肾脏组织学损害，提示抗氧化剂对CIN患者可能具有治疗意义。Al-Otaibi等［28］研究显示，应用CM的大鼠肾脏中硫代巴比妥酸反应性物质显著增加、还原型谷胱甘肽减少，而辛伐他汀可以逆转CM诱导的氧化应激。Caliman等［29］研究证实，他汀类药物可抑制Rac传导的NADPH氧化酶活性，并使血管紧张素受体Ⅰ表达下调，从而减轻血管紧张素Ⅱ诱导的超氧自由基对肾小管产生的氧化应激损伤。综上所述，他汀类药物可通过抗氧化发挥肾脏保护作用。

2.3 抗凋亡 在体外研究中，所有类型的CM对肾小管上皮细胞（HK2）均表现出直接毒性作用［23］。 CM可以导致HK2发生空泡变性、破坏胞质溶酶体，引起钙失调，从而改变线粒体功能，干扰细胞代谢。CM可通过激活Bax/Caspase-3的表达，抑制Bcl-2的表达，刺激凋亡相关的信号通路，诱导细胞程序性死亡［30］。最近一项研究［31］提出，microRNA-188过表达可通过调节SRSF7基因诱导凋亡，该基因可能成为CIN药物干预的潜在靶标。

HK2凋亡是CIN的重要病理改变，凋亡的改善有望在CIN的治疗中发挥重要作用。已有研 究［32］表明，阿托伐他汀预处理可改善肾功能，降低CM诱导的血清肌酐、尿微量蛋白和尿液肾脏损伤因子1水平。He等［20］进一步发现，阿托伐他汀可上调CIN大鼠和用碘帕醇处理的HK2中的Hsp27，从而部分逆转Bax/caspase-3表达增加和Bcl-2表达减少，从而预防CM引起的HK2凋亡。因此，抗凋亡是他汀类药物发挥肾脏保护作用的重要机制之一。

3 小 结

随着影像学在临床中发挥越来越重要的辅助诊断作用，CIN的检出率逐年上升。现有的临床试验显示他汀类药物对CIN的防治效果较好，但其肾脏保护机制、用药剂量、应用时间、适应证和禁忌证仍需要更多的研究确定。而且，大多数相关研究在接受CAG/PCI的患者中进行，而他汀类药物在接受计算机断层扫描的患者中预防CIN的作用仍需要进一步研究。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。