2022版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》更新解读

孙正魁， 江泽飞

中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)于2022年4月9日正式发布2022版CSCO乳腺癌诊疗指南，新版指南继续秉承基于循证医学证据、兼顾药物可及性、结合中国专家共识的原则，对前版的内容进行更新和补充，保证了指南的科学性、时效性和实用性，便于临床医师参考。笔者就新版指南主要的更新内容作简要介绍，并结合循证医学进展进行解读。

1 证据级别和推荐等级

新版指南的证据等级依然是基于循证依据和CSCO专家共识意见。1A为基于高级别证据(严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究)和CSCO专家的一致共识(支持意见>80%)。1B为基于高级别证据和CSCO专家的基本一致共识(支持意见60%～80%)。2A为基于稍低级别证据(一般质量的Meta分析、小型随机对照临床研究、设计良好的大型回顾性研究)和CSCO专家的一致共识。2B为基于稍低级别证据和CSCO专家的基本一致共识。3级为低级别证据。推荐等级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，证据级别高且可及性好的为Ⅰ级推荐。证据级别高但可及性差，或证据级别稍低但专家共识度高、可及性好的为Ⅱ级推荐。Ⅲ级推荐基于2B类和3类证据，但CSCO专家组认为可以接受。

2 新辅助治疗和新辅助后的辅助治疗

2.1 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 Ⅰ级推荐把前版指南中多西他赛联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗(THP)方案分为THP4(1B)和THP6(2A)，即推荐内容中增加了THP6。KRISTINE研究对比恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)联合帕妥珠单抗(pertuzumab，P)与多西他赛加卡铂联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗(TCbHP)方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。结果6周期的TDM-1联合P方案的病理完全缓解(pathological complete response，pCR)率较低(44.4%vs.55.7%，P=0.016)，但安全性更好(3～4级不良事件发生率为13%vs.64%)[1]。患者3年的无浸润性疾病生存(invasive disease-free survival，iDFS)相似，分别为93.0%和92.0%，HR=1.11(95%CI：0.52～2.40)[2]。因此，对不能耐受含铂联合方案的患者，CSCO专家认为可以降低化疗强度，THP6方案被纳入Ⅰ级推荐。

PHEDRA研究对比多西他赛加曲妥珠单抗(TH)方案联合吡咯替尼或联合安慰剂用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效。结果TH联合吡咯替尼组的pCR率显著高于联合安慰剂组，分别是41%和22%，单侧P<0.000 1[3]。多项抗HER2抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADC)新辅助治疗的临床研究正在开展。参加这类科学严格设计的临床研究被新增为Ⅱ级推荐。

2.2 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗

术前曲妥珠单抗(trastuzumab，H)方案治疗后达到pCR的患者，术后辅助治疗调整HP(2A)为Ⅰ级推荐、H(1B)为Ⅱ级推荐。理由是HP双靶治疗的耐受性及药物可及性好，且APHINITY研究已验证了HP方案辅助治疗的疗效优于H方案[4-5]。

术前H方案治疗未达到病理学完全缓解(non-pCR)者，Ⅲ级推荐新增HP后序贯奈拉替尼(2A)，是基于ExteNET研究及奈拉替尼的可及性。ExteNET研究证实经H方案新辅助/辅助治疗的HER2阳性乳腺癌，强化奈拉替尼1年和安慰剂比较提高了患者5年iDFS率(90.2%vs.87.7%，P=0.0083)[6]。探索性分析其中HR阳性并在H治疗结束后1年内接受奈拉替尼治疗的新辅助治疗后non-pCR患者295例，奈拉替尼组和安慰剂组5年iDFS率分别为85.0%和77.6%，绝对获益7.4%[7]。

尽管ExteNET研究入组患者均为H方案治疗后，基于高危HER2阳性患者复发概率高和奈拉替尼的可及性较好，对术前HP双靶方案治疗后non-pCR患者，Ⅲ级推荐新增HP后序贯奈拉替尼(2B)。

2.3 三阴性乳腺癌的新辅助治疗 Ⅱ级推荐新增 AC-TP(2A)方案(P指铂类药物)，依据来自GeparSixto、NeoCART等研究。GeparSixtoⅡ期研究入组三阴性和HER2阳性早期乳腺癌，随机分为紫杉蒽环联合方案加或不加卡铂新辅助治疗。结果在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)组，加入卡铂将pCR率从36.9%提高至53.2%(P=0.005)[8]，3年的无病生存(disease free survival，DFS)也得到改善(85.8%vs.76.1%，P=0.035)[9]。NeoCARTⅡ期研究评估TNBC中多西他赛加卡铂方案(TCb)对比表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛(EC-T)方案新辅助化疗疗效。结果TCb组pCR率显著高于EC-T组(61.4%vs.38.6%，P=0.044)[10]。

Ⅲ级推荐新增化疗联合PD-1抑制剂，是基于KEYNOTE-522研究和FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于乳腺癌新辅助治疗，该适应证尚未得到中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准。KEYNOTE-522Ⅲ期研究将TNBC患者随机分组接受紫杉醇加卡铂序贯多柔比星/表柔比星加环磷酰胺联合帕博利珠单抗(784例)或联合安慰剂(390例)新辅助治疗，术后继续帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗，主要研究终点为pCR率和无事件生存(event-free survival，EFS)。结果帕博利珠单抗组与安慰剂组比较，pCR率为(64.8%vs.51.2%，P<0.001)[11]。3年的EFS率为(84.5%vs.76.8%，HR=0.63，P<0.001)[12]。

2.4 三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗(新增内容) 新辅助治疗后non-pCR 的患者，Ⅰ级推荐卡培他滨(1A)，是基于CREATE-X Ⅲ期试验。该研究入组新辅助治疗后non-pCR的HER2阴性乳腺癌，随机分为卡培他滨治疗组(443例)和对照组(444例)，激素受体状态等作为预设分层因素，主要终点为DFS。结果5年的DFS在卡培他滨组和对照组分别为74.1% 和67.6%，HR=0.70，P=0.01。在TNBC亚组，卡培他滨治疗组和对照组5年DFS分别为69.8%和56.1%，复发风险降低42%。5年总生存(overall survival，OS)率分别为78.8%和70.3%，死亡风险降低48%[13]。

新辅助化疗后non-pCR且有BRCA突变的患者，Ⅱ级推荐奥拉帕利(1B)，是基于OlympiA Ⅲ期研究。该研究入组BRCA1/2突变并有高危复发因素的HER2阴性乳腺癌1 836例，随机分为口服奥拉帕利或安慰剂治疗1年，主要终点为iDFS。ITT人群中TNBC占比81.5%，接受新辅助化疗患者占比49.9%。结果奥拉帕利组和安慰剂组患者的3年iDFS率为(85.9 %vs.77.1%，HR=0.58，P<0.001)，提高了8.8%[14]。奥拉帕利获FDA批准乳腺癌适应证，但尚未获得NMPA批准。

基于KEYNOTE522研究[11-12]，新辅助治疗后pCR和non-pCR的患者，Ⅲ级推荐对新辅助治疗已使用PD-1抑制剂者，继续PD-1抑制剂治疗满1年(2B)。

3 辅助治疗和辅助后续强化治疗

3.1 HER2阳性乳腺癌的辅助后续强化治疗 基于ExteNET研究结果[6]，针对淋巴结阳性的H方案辅助治疗后患者，Ⅰ级推荐新增序贯奈拉替尼(1A)。

HP方案治疗后的奈拉替尼治疗暂无研究数据支持，但基于CSCO专家的基本一致共识，对淋巴结阳性的HP方案辅助治疗后的患者，Ⅱ级推荐新增序贯奈拉替尼(2A)。

3.2 三阴性乳腺癌的术后辅助治疗 对腋淋巴结阳性或肿瘤>2 cm的患者，Ⅱ级推荐新增TP方案(2A)(P指铂类药物)，是基于Pattern研究。该研究纳入可手术的TNBC患者，术后随机分为接受紫杉醇加卡铂(PCb)方案治疗组(n=325)或环磷酰胺加表阿霉素加5-氟尿嘧啶序贯多西紫杉醇(CEF-T)方案治疗组(n=322)，主要研究终点DFS。中位随访62个月，PCb组对比CEF-T组5年的DFS是(86.5%vs.80.3%，HR=0.65，P=0.03)，提高了6.2%[15]。

基于Plan B研究，针对复发风险较低的患者，指南Ⅱ级推荐新增TC6方案(2A)。Plan B Ⅲ期试验探讨的TC6方案是否非劣效于标准的EC-T方案。纳入淋巴结阳性或淋巴结阴性伴高危因素、且RS>11分的乳腺癌患者，随机到EC-T组(1 227例)或TC6组(1 222例)，主要研究终点为DFS。经中位随访时间60个月，EC-T组和TC组5年DFS相似，分别为(89.6%vs.87.9%)，差别在设定非劣效界值4.4%之内。5年OS为(94.5%vs.94.7%)[16]。

GIM-2 Ⅲ期研究探讨蒽环紫衫方案中2周密集方案是否优于3周常规方案和加入5-氟尿嘧啶(5-Fu)是否增效。入组淋巴结阳性的术后乳腺癌患者，随机分为2周的多柔比星加环磷酰胺序贯紫杉醇(AC-T)加5-Fu组(n=500)、2周的AC-T组(n=502)、3周的AC-T加5-Fu组(n=544)和3周的AC-T组(n=545)，主要研究终点为DFS。经7年中位随访，5年DFS在2周剂量密集方案组和3周常规方案组分别是81% 和76%，P=0.04。但是在有5-Fu和无5-Fu组分别是78%和79%，两者差异无统计学意义，P=0.56[17]。因此，指南将加5-Fu CEF-T方案调整为Ⅲ级推荐。

3.3 三阴性乳腺癌的辅助后续强化治疗 TNBC乳腺癌术后强化治疗为指南新添加的项目。SYSUCC-001 Ⅲ期试验纳入T1b-3N0-3cM0的TNBC患者，标准辅助化疗后，随机分配至卡培他滨维持治疗1年组(n=222)和观察组(n=221)，主要研究终点是DFS。经中位61个月随访，卡培他滨组5年DFS为82.8%，观察组为73.0%，HR=0.64，P=0.03[18]。因此，针对淋巴结阳性或肿瘤>2 cm的BRCA无突变患者，化疗后序贯卡陪他滨1年作为Ⅱ级推荐(2A)。对淋巴结阴性且肿瘤1～2 cm的患者，化疗后序贯卡陪他滨1年治疗也作为Ⅱ级推荐(2B)。

基于OlimpiA Ⅲ期试验[14]和奥拉帕尼尚未被NMPA批准乳腺癌适应证，针对BRCA突变患者，如果伴有高危因素，辅助治疗后序贯奥拉帕利1年后续强化作为Ⅱ级推荐(1B)。

3.4 激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 基于Monarch E研究及阿贝西利获NMPA批准乳腺癌辅助治疗适应证，指南对高危复发风险患者Ⅰ级推荐新增芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)5年加阿贝西利2年(1A)。Monarch E Ⅲ期研究纳入HR阳性HER2阴性高危早期乳腺癌，随机到阿贝西利联合内分泌治疗组(2 808例)或内分泌治疗组(2 829例)，主要研究终点为iDFS，中位随访时间15.5个月，阿贝西利组与对照组2年的iDFS为(92.2%vs.88.7%，HR=0.75，P=0.01)[19]。经27个月的中位随访期，两组3年iDFS为(88.8%vs.83.4%，HR=0.70，P<0.000 1)[20]。

4 晚期乳腺癌的解救治疗

4.1 HER2阳性晚期乳腺癌的解救治疗 指南将原“未使用H，曾用过H但符合再使用”分层调整名称为“H敏感”分层，推荐治疗无改变。

EMILA研究证实对H治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1有显著的无进展生存期(progression free survival，PFS)和OS获益[21]。2021年，T-DM1获NMPA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。在H治疗失败分层中，T-DM1由原先的Ⅱ级推荐调为Ⅰ级推荐，拉帕替尼加卡培他滨则调整为Ⅲ级推荐。

H治疗失败分层Ⅱ级推荐中新增T-Dxd，是基于DESTINY-Breast03 Ⅲ期试验。该研究纳入H和紫杉类药物经治失败的晚期HER2阳性乳腺癌524例，随机分为T-Dxd或T-DM1治疗组，主要研究终点是PFS。结果显示，12个月PFS在T-Dxd组为75.8%，T-DM1组为34.1%。T-Dxd显著减少疾病进展和死亡风险，HR=0.28，P值<0.001[22]。但国内T-Dxd还未获批上市。

对于酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗失败患者，仍然缺乏高质量研究，但结合临床实际，指南新增TKI治疗失败分层和用药选择。TH3RESA Ⅲ期研究纳入经过包括TKI在内的两种以上抗HER2治疗失败的晚期乳腺癌，随机分为T-DM1治疗组(n=404)和医生选择的治疗组(n=198例)，主要研究终点为PFS。结果中位PFS期从3.3个月延长至6.2个月，HR=0.52，P<0.000 1[23]。中位OS从15.8个月延长至22.7个月，HR=0.68，P=0.000 7[24]。DESTINY-Breast03研究中纳入了16% TKI经治患者，接受T-Dxd治疗PFS显著延长[22]。DESTINY-Breast01研究纳入T-DM1以及拉帕替尼治疗失败的患者，使用T-DXd获得16.4个月的PFS[25]。因而，对于TKI治疗失败的患者，Ⅱ级推荐中新增抗HER2 ADC(如T-Dxd、T-DM1)(2A)。

有单臂发现，H和拉帕替尼经治失败的患者中，再次接受化疗联合H治疗仍有4.6～4.9个月的PFS获益[26-27]。因此在TKI治疗失败的分层中，将HP联合化疗(2B)列入新增Ⅱ级推荐。新增另一类TKI加化疗(2A)也作为Ⅱ级推荐，是基于一项真实世界研究，拉帕替尼经治进展的患者，仍可从吡咯替尼治疗中获益[28]。

4.2 三阴性晚期乳腺癌的解救治疗 TNBC的辅助和新辅助化疗中，含紫杉类方案比率逐渐提高。蒽环类受心脏相关毒性的累积剂量限制，对晚期乳腺癌治疗价值有限。指南把原“蒽环治疗失败”分层调整“紫杉治疗敏感”。原“蒽环和紫杉类治疗失败”分层调整为“紫杉类治疗失败”分层。

CSCO专家共识认为紫杉醇敏感的晚期TNBC联合化疗应为包含紫杉类药物，故对紫杉类敏感的患者Ⅰ级推荐去除吉西他滨加顺铂(GP)方案。

IMpassion130研究显示，在晚期TNBC一线治疗中白蛋白结合型紫杉醇联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗对比白蛋白结合型紫杉醇虽然改善PFS，但无显著性的OS获益[29]。IMpassion131研究证实在晚期TNBC一线治疗中，紫杉醇联合阿替利珠单抗对比紫杉醇未获得显著意义的PFS改善[30]。FDA已撤销阿替利珠单抗的晚期TNBC适应证。因此，在紫衫敏感分层的Ⅱ级推荐去除白蛋白紫杉醇加PD-L1抑制剂。

304研究证实经蒽环紫衫等药物2～5线化疗后的晚期乳腺癌，艾立布林对比长春瑞滨显著改善延PFS(HR=0.80，P=0.036)和客观缓解率(objective response rate，ORR)(30.7%vs.16.9%，P<0.001)[31]。艾立布林已进入医保。对紫杉类失败的患者Ⅰ级推荐新增艾立布林(1A)。

BG01-1 312 L研究纳入蒽环和紫杉类药治疗失败的晚期乳腺癌，2∶1随机分入优替德隆加卡培他滨或卡培他滨组。主要研究终点是PFS。结果两组的中位PFS为(8.44个月vs.4.27个月，HR=0.46，P<0.000 1)[32]。优替德隆已获NMPA批准晚期乳腺癌适应证。在紫杉类治疗失败分层中，优替德隆加卡培他滨(2A)由Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级。

紫杉类治疗失败分层中，Ⅱ级推荐新增戈沙妥珠单抗(2A)，是基于ASCENT研究。该研究纳入经2线以上化疗的晚期TNBC，随机分到戈沙妥珠单抗组(n=235)和医生选择的化疗组(n=233)，主要研究终点为PFS。结果戈沙妥珠单抗组与化疗组比较，中位PFS为(5.6个月vs.1.7个月，HR=0.41，P<0.001)。中位OS为(12.1个月vs.6.7个月，HR=0.48，P<0.001)[33]。但戈沙妥珠单抗尚未在国内上市导致药物可及性受影响。

紫杉类治疗失败和紫衫敏感分层中，Ⅲ级推荐均新增奥拉帕利(BRCA突变)(2A)是基于OlimpiAD研究。该研究纳入gBRCA突变且HER2阴性的晚期乳腺癌患者，随机分为奥拉帕利(n=205)和医生选择的化疗组(n=97)，主要研究终点是PFS。结果奥拉帕利显著延长了患者的PFS，中位PFS为(7.0个月vs.4.2个月，HR=0.58，P<0.001)[34]。但奥拉帕利在中国尚未获得治疗乳腺癌的相关适应证。

紫杉类治疗失败和敏感的分层中，Ⅲ级推荐均新增化疗加PD-1抑制剂(2B)，是基于Keynote355研究。KEYNOTE-355纳入未经化疗的复发转移性TNBC，随机到化疗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗组(n=566)或联合安慰剂组(n=288)。主要终点是表达PD-L1 CPS≥1、CPS≥10和意向治疗人群的PFS和OS。在中期分析中，CPS≥10治疗人群，化疗联合帕博利珠单抗和化疗比较，中位PFS为(9.7个月vs.5.6个月，HR=0.65，P=0.0012)[35]。最终分析中，帕博利珠单抗联合化疗与化疗相比，在CPS≥10的治疗人群，OS获得了有临床意义的改善[36]。

4.3 激素受体阳性晚期乳腺癌的解救治疗 在未经内分泌治疗分层中，把“AI+CDK4/6抑制剂”分为“AI+阿贝西利(1A)”和“AI+哌柏西利(1B)”。氟维司群由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐。TAM治疗失败分层中，AI+CDK4/6抑制剂分为“AI+阿贝西利(1A)”和“AI+哌柏西利(1B)”。氟维司群加CDK4/6抑制剂由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐。上述更新均是基于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌1线和2线研究中的一致性获益[37]、CDK4/6抑制剂可及性增加和阿贝西利获得医保准入。

在非甾体类AI治疗失败分层和甾体类AI治疗失败分层中，Ⅰ级推荐均新增“氟维司群加达尔西利(2A)”，是基于DAWNA-1研究结果。该研究入组内分泌治疗失败的HR阳性HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌361例，2∶1随机分配到氟维司群联合达尔西利组或联合安慰剂组，主要研究终点为PFS。经中位时间10.5个月随访，与安慰剂组相比，达尔西利组患者PFS显著延长8.5个月，中位PFS为(15.7个月vs.7.2个月，HR=0.42，P<0.000 1)[38]。

非甾体类AI治疗失败分层和甾体类AI治疗失败分层中，Ⅰ级推荐氟维司群加哌柏西利证据等级均由2A调整为1B，是基于PALOMA-3研究的OS结果更新。2018年发表的PALOMA-3研究结果，氟维司群联合派柏西利相比联合安慰剂，将内分泌治疗失败的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的PFS从4.6个月延长至11.2个月，P<0.000 1，但OS改善的差异无统计学意义[39]。2021年更新的OS结果，经中位随访73.3个月后，两组的OS分别为34.8个月和28个月，HR=0.81，P=0.0221，差异有统计学意义[40]。

随着CDK4/6抑制剂在中国人群的广泛应用，CDK4/6抑制剂治疗失败问题也变得实际，指南新增CDK4/6抑制剂治疗失败分层。对CDK4/6抑制剂治疗失败人群，尚缺乏高级别循证医学依据，Ⅰ级推荐没有给出相应治疗方案。有一项真实世界研究纳入多线治疗失败的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌，分为西达本胺加氟维司群和西达本胺+AI两个队列。初步的505例数据中，使用过CDK4/6抑制剂的患者为124例(24.0%)。结果总的ORR是11.7%，DCR为79.6%，中位 PFS为6.4个月[41]。一项探索阿贝西利治疗哌柏西利耐药的晚期乳腺癌临床疗效的研究显示，哌柏西利耐药的患者再使用阿贝西利治疗后，中位PFS为5.3个月，中位OS 17.2个月[42]。因此，在Ⅱ级推荐中，西达本胺加内分泌治疗和另一种CDK4/6抑制剂加内分泌治疗均被作为2A级证据。