胰腺癌流行现状和影响因素的研究

孙惠昕，贾海晗，王婉莹，张茂祥，宋冰冰

（1.哈尔滨医科大学肿瘤防治研究所，黑龙江 哈尔滨 150081；2.黑龙江省癌症中心，黑龙江 哈尔滨 150081；3.哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，黑龙江 哈尔滨 150081）

胰腺癌（pancreatic cancer）恶性程度很高，死亡率非常接近其发病率[1]。胰腺癌在晚期和不可治愈阶段之前没有具体可观察到的症状，因此会隐匿地发展[2]。由于诊断较晚，胰腺癌患者的5 年生存率是所有癌症中最低的。目前，胰腺癌死亡人数正在逐年增加，预计到2030 年，胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第2 大原因[3，4]。同样，据报道[4]，欧洲人群的胰腺癌死亡率也有所上升。我国胰腺癌的发病率和死亡率从2000-2011 年稳步上升[5]。与大多数恶性肿瘤相似，胰腺癌是环境因素和遗传因素共同作用的结果[6]。虽然关于胰腺癌的病因学研究已经达成共识，但不同研究中确定的胰腺癌流行病学病因各不相同，这些因素对胰腺癌的影响仍存在争议[7]。目前，吸烟已被确定为全球范围内胰腺癌最常见的危险因素。在最近的研究中发现年龄、糖尿病和慢性胰腺炎也与胰腺癌有关[8]。由于胰腺癌发生的多因素性质，风险因素之间可能存在相互作用。本文就目前胰腺癌的流行现状以及危险因素的进展作一综述，旨在为胰腺癌的一级预防提供依据。

1 胰腺癌的流行状况

据GLOBCAN 2018 数据库显示[9]，2018 年胰腺癌发病顺位排在所有癌症的第12 位，死亡排第7 位；胰腺癌发病世标率最高的是欧洲西部，为8.3/10 万，发病世标率最低的为中南亚，为1.1/10 万，世界发病世标率平均水平为4.8/10 万。从性别来看，男性胰腺癌发病世标率最高的是欧洲中东部，为9.9/10 万，最低的为中南亚，为1.1/10 万；女性胰腺癌发病世标率最高的是欧洲西部，最低的为中南亚。从发病年龄看，男女发病率随年龄增长而增加，70 岁以上的发病率最高，可见胰腺癌在老年人群发病率较高，几乎90%的病例是在55 岁以后诊断的[10]。虽然无法完全解释世界不同地区胰腺癌发病率的差异，但胰腺癌发病率的主要差异应归因于暴露于生活方式或环境相关的已知或疑似风险因素。男性胰腺癌发病率较高的原因仍不明确，可能是女性不太容易患胰腺恶性肿瘤，或与较少接触导致其发生的环境危险因素有关[11]。胰腺癌在一些国家间生存率差异不同，英格兰和威尔士的男女5 年生存率不到3%，丹麦和瑞典为3.8%，意大利为1.2%[12]。欧洲关怀组织工作组分析了22 个欧洲国家1990-1994 年诊断出的癌症患者的生存率，结果显示男性在爱沙尼亚5 年生存率最高（7.0%），女性在捷克共和国的5 年生存率最高（7.5%），而马耳他男性的5 年生存率最低（0），斯洛文尼亚女性的5 年生存率最低（1.3%）[13]。

2 危险因素

2.1 年龄 胰腺癌在老年人群中最为常见。患者在30岁前确诊极为罕见，新确诊患者90%年龄在55 岁以上，大部分在70～80 岁。发病高峰的年龄因国家而异。在美国，患者在70 岁出现发病高峰期，而印度胰腺癌患者在60 岁出现发病率峰期[14]。Bo X 等[15]研究发现，胰腺癌在老年人中更常见，并且与老年相关的风险明显更高。Ilic M 等[16]回顾性分析了207 例胰腺癌患者的临床资料，发现年龄是胰腺癌发病的独立危险因素，且与年轻组相比，老年组患胰腺癌的相对风险增加了约1.78 倍，据预测随着人口老龄化的继续加快，胰腺癌的发病率将继续上升。

2.2 家族史 研究表明[17]，有胰腺癌家族风险因素的人群患病的风险比没有胰腺癌家族史的人群高9倍，如果有3 个或更多一级亲属被诊断为胰腺癌，这一风险将增加到32 倍。另有研究显示[18]，有胰腺癌家族史的人群（至少有1 个一级亲属为胰腺癌患者）与没有家族史的人群相比，患胰腺癌的风险增加80%（RR=1.8，95%CI：1.48～2.12）。Hassan MM 等[19]研究也表明，胰腺癌家族史（OR：2.20，95%CI：1.16～4.19）和黑色素瘤（OR：1.74，95%CI：1.03～2.95）是胰腺癌的危险因素。

2.3 糖尿病 糖尿病可能是胰腺癌的危险因素。有研究发现[19]，28%的患者在患癌前已被诊断为糖尿病，其中胰腺癌患者的比例最高（57.1%），表明糖尿病可能是胰腺癌的危险因素之一，建议对糖尿病患者进行常规筛查，以早期诊断胰腺癌。然而，Liao KF等[20]研究发现，病程小于2 年的糖尿病与胰腺癌相关，可能是胰腺癌的早期表现有关。Menini S 等[21]研究发现，1型糖尿病人群患胰腺癌的风险是没有患1型糖尿病人群的2 倍（RR=2.00，95%CI：1.37～3.01）。You JH 等[22]研究表明，2型糖尿病人群患胰腺癌的风险增加幅度相似（OR=1.82，95%CI：1.66～1.89）。然而，虽然糖尿病可能是胰腺癌的危险因素，但胰腺癌也可以表现为糖尿病的新发症状[23]，因此需引起临床重视。

2.4 吸烟和饮酒 吸烟是胰腺癌最重要的可改变的危险因素。Zhang C 等[24]研究结合了来自12 个病例对照研究的数据，其中有6507 个癌症病例和12890个对照，结果表明剂量反应显著增加了吸烟者患胰腺癌的风险。Lugo A 等[25]研究发现，与从不吸烟者相比，当前吸烟者患胰腺癌的风险增加了74%（OR=1.74，95%CI：1.61～1.87），曾经吸烟者的风险增加了20%（OR=1.20，95%CI：1.11～1.29），且患者戒烟后，其患胰腺癌风险至少会持续10 年。而Zhang Y 等[26]研究表明，患者戒烟后，其患胰腺癌风险可能需要更长时间才能回到基线水平。Maisonneuve P 等[27]的胰腺癌队列研究发现，随着吸烟持续时间的延长（＞50年，OR=2.13，95%CI：1.25～3.62）和吸烟数量的增加（每天吸烟超过30 支，OR=1.75，95%CI：1.27～2.42）均会增加胰腺癌患病风险。此外，酒精被证明能促进胰腺癌M2 巨噬细胞数量的增加，并轻微增强纤维化[28]，其原因为M2 巨噬细胞可以通过抑制免疫机制和阻止T 细胞募集到肿瘤中来促进胰腺癌的发生、发展[29]。

2.5 肥胖 肥胖与胰腺癌风险增加有关。Dawson DW等[30]建立胰腺癌小鼠模型，通过选择性地使用胰腺特异性Cre 驱动因子过度表达组成性活性的KrasG12D，导致了PanIN 的形成，只有10%的胰腺导管发生了PanIN-1a 损伤；然而，当这些老鼠被喂以高脂肪高热量的食物而变得肥胖时，45%的导管细胞产生了PanINs，表明肥胖加速了胰腺癌的进展。肥胖的一个标志是脂肪组织炎症，它可以通过分泌促炎细胞因子来促进癌症的生长。脂肪组织中许多细胞可以释放多种促炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子-α、转化生长因子β、白细胞介素-6 和瘦素，这些因子可以反过来刺激癌细胞增殖[31]。Hertzer KM等[32]研究表明，喂食高脂肪、高热量饮食的KrasG12D 胰腺癌小鼠模型在胰周脂肪组织中表现出强烈的炎症，促炎细胞因子升高，表明肥胖诱导的脂肪组织炎症在胰腺癌发展中起重要作用。Xu M 等[33]研究表明，慢性炎症、胰岛素抵抗和肠道菌群的改变都与肥胖的致癌作用有关，但其中机制仍需临床进一步探索。

2.6 慢性胰腺炎 张洁[34]研究表明，慢性胰腺炎可明显加速表达K-RasG12V 致癌基因小鼠的胰腺癌发展，而阻断Notch 信号通路可以通过减轻慢性胰腺炎，抑制PanINs 上皮细胞的增殖活性并诱导其凋亡进而延缓慢性胰腺炎诱导胰腺癌的进程。Kirkegård J 等[35]研究发现，慢性胰腺炎患者胰腺癌的相对风险为2.3～18.5。此外，Raimondi S 等[36]研究发现，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的风险是非慢性胰腺炎患者的20倍。此外，慢性胰腺炎患者的染色体不稳定也有会导致胰腺癌的发生。因此，慢性胰腺炎患者应被视为胰腺癌的高危人群，并及早进行预防干预和早期检测计划。

3 胰腺癌的早期筛查

大多数胰腺癌患者确诊时即为晚期，其原因很多，包括与疾病相关的非特异性症状和容易被肿瘤侵犯的主要血管紧密邻近有关[37]。这些因素意味着80%～85%的肿瘤在发现时已无法切除。目前，手术切除是胰腺癌唯一可能的治疗方法。由于胰腺癌的发病风险较低，因此不建议对普通居民进行基于人群的筛查[38]。国际胰腺癌筛查协会建议，符合家族性胰腺癌定义的个体是筛查的潜在目标。对于何时开始筛查这些高风险人群存在分歧，超过一半的共识认为筛查应在50 岁开始[39]。此外，一些潜在的生物标志物也是胰腺癌研究的重点领域。血清癌症抗原19-9（CA19-9）是美国食品和药物管理局批准用于胰腺癌常规管理的唯一标记物[40]。CA19-9 的低阳性预测值意味着它在无症状患者的大规模筛查中不起作用，仅适用于监测治疗反应和作为疾病复发的标志物[41]。DaVee T 等[42]通过对肿瘤组织代谢物的质谱分析发现，与癌旁组织相比，早期胰腺癌中特定代谢副产物的水平增加。然而，从肿瘤组织和血浆样本中鉴定的水平之间存在不一致，这表明如果要开发基于血液的生物标志物，仍需要进一步研究。Capello M 等[43]通过对基于血浆的代谢物组分析表明，在CA19-9 中加入TIMP1 和LRG1 免疫分析可显著提高早期胰腺癌的检出率。

4 总结

胰腺癌的发病率虽然较低，但是一旦发病就会增加社会经济负担，而且致死率较高。目前对胰腺癌的治疗方法仍有限，因此一级预防至关重要。临床可戒烟戒酒、低脂肪低蛋白、高维生素饮食习惯、减少环境的致病因素，倡导健康的生活方式，防止胰腺癌的发生，逐步提升人群癌症防治意识以及健康素养。