食管平均夜间基线阻抗及反流后吞咽诱导的蠕动波指数在胃食管反流病中的研究进展

廖思宇 程 妍 郝嘉敏 周 婧 程奕尊

西安交通大学第二附属医院消化内科 陕西 西安 710004

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是以反酸、烧心为主要临床表现的一类常见消化系统慢性疾病，其发病率在西方国家为10%～25%，在我国为5%～10%［1，2］。近几年，其发病率在全球范围内呈持续上升趋势，严重影响患者的生活质量。食管防御机制平衡遭到破坏及其反流物对食管黏膜的损伤是GERD 的主要发病机制，包括食管下括约肌松弛、鳞状⁃柱状上皮交界处酸袋的影响、唾液的防御功能下降、化学清除率降低及黏膜完整性受损等。质子泵抑制剂（proton pump inhibi⁃tor，PPI）是GERD 的一线治疗药物，一些对初始治疗效果欠佳的患者，往往需要进一步完善胃镜检查或阻抗pH 监测，这有助于对GERD 做出更为准确的诊断、鉴别诊断及分型。常规阻抗参数包括酸暴露时间（acid exposure time，AET）及DeMesster 评分等，但这些参数存在着一定的局限性，如日变异性及反流症状相关指数等。最近引入了新参数，例如平均夜间基础阻抗（mean nocturnal baseline im⁃pedance，MNBI）和反流后吞咽诱导的蠕动波（postreflux swallow ⁃ induced peristaltic wave，

PSPW）指数，以更准确地评估GERD 表型，提高GERD 的诊断率，并可预测抗反流治疗效果。本文旨在对此新的阻抗参数在GERD 中的研究进展作一综述。

1 食管MNBI 与PSPW 指数的来源与定义

食管24 h pH 阻抗利用记录绝缘导管上环形电极组成的交流电回路的电流阻力的原理，通过放置不同的阻抗电极，记录24 h 各通道阻抗值的变化及食管下括约肌上5 cm 处的pH 值，其测得值主要由周围食管壁的内在电导率决定。阻抗pH 监测可对反流进行较为全面的评估，可记录所有反流事件的发生，包括酸、弱酸与非酸反流。根据阻抗值的大小，可区别反流物的性质，当结果表现为低阻抗时为气体反流，高阻抗时为液体反流；若同时存在，则考虑为混合反流。食管阻抗pH 监测还可通过从食管近端或远端监测食物通过食管时导管中阻抗的变化方向，区分食管的运动为反流还是吞咽。症状相关概率（symptom association probability，SAP）及症状指数（symptom index，SI）是临床上常用的阻抗参数，其计算依赖于对反流发生及症状的准确识别。然而，在24 h 反流监测期间可能不会出现症状，并且患者在症状记录过程中具有较大主观性成分存在，特别在反流率较低时，SAP 和SI 值在很大程度上是由偶发事件决定的，而不是症状和反流之间的关系［3］。为了克服常规阻抗pH 监测的局限性，提出了MNBI 和PSPW 指数。

MNBI 及PSPW 指数是用于评估食管黏膜完整性及化学清除率的新型阻抗参数。MNBI 是指在pH 阻抗监测过程中记录3 个夜间10 min（通常为1：00、2：00、3：00）的阻抗值（避免反流、吞咽），然后取平均值［4］。将食管下括约肌（LES）上3、5、7、9 cm处测得的平均阻抗值称为远端MNBI，将LES 上15、17 cm 处测得的平均阻抗值称为近端MNBI，研究表明食管远端MNBI 更能反映黏膜的真实状态。PSPW 是指在阻抗检测到反流事件发生后30 s 内从近端到所有远端阻抗位点阻抗顺行性下降50%，然后至少50%返回基线水平［4］。PSPW 发作次数与反流发作总次数之比为PSPW 指数。

2 食管MNBI 在GERD 发病机制中的作用

食管黏膜的完整性是由管腔内容物、细胞间黏附机制和微观炎症水平之间的复杂相互作用所决定的。与胃肠道其余的黏膜相比，食管有着致密的非角化鳞状上皮，是食管管腔成分的重要保护屏障，以抵御胃食管反流的有害成分。食管远端的传入神经纤维位于黏膜上皮层相对较深的位置，在健康状态下不太可能被反流物轻易接触到。当出现糜烂时，酸很可能通过并到达感觉神经末梢而引起烧心症状。即使内镜下无肉眼可见的黏膜病变，这种上皮防御系统的破坏也是GERD 的常见表现。在 非 糜 烂 性 反 流 病（non⁃erosive reflux disease，NERD）患者中，频繁和长期的食管黏膜酸暴露能够诱导上皮屏障受损，表现为跨上皮电阻（transepithe⁃lial electrical resistance，TER）降低和对小分子物质的通透性增加［5］，因此，在体外，可以通过测量TER来评估食管黏膜的完整性，通过透射电子显微镜评估细胞间隙的存在来评估食管黏膜的状态［6］。然而，由于操作具有创伤性，并且需要借助较为昂贵的透射电子显微镜，该方法很难在临床实践中开展。

GERD 食管黏膜中常发现有细胞间接触的微观改变和扩张。细胞间隙扩张（dilated intercellular spaces，DIS）被认为是食管炎或NERD 患者GERD慢性化的标志［7］，是GERD 最典型的组织病理特征［8］，可促进食管感觉神经末梢的敏化，导致细胞旁通透性增加和酸暴露的便利化［9］，反复的酸暴露与缓慢的黏膜恢复所维持的“脆弱的”黏膜完整性可引起酸的感知增加［5］。管腔内基线阻抗（baseline impedance，BI）值测量可评估GERD 患者食管黏膜的完整性［10］，低食管黏膜BI 值表明细胞间隙和紧密连接发生改变。扩张的细胞间隙与食管远端的BI呈负相关，可通过增加食管对酸的通透性，促进黏膜下伤害感受器的激活，从而促进GERD 患者对反流事件的症状感知［11］。低BI 测量值可反映食管黏膜的状态，因此可用于研究GERD 患者黏膜完整性受损和酸敏感性增加的作用。临床上为了消除反流、吞咽等事件对BI 测量的影响，常选用MNBI 来评估食管黏膜完整性。即使在没有肉眼可见损害的情况下，MNBI 数值仍较低，反映出反流引起的黏膜完整性受损，这可能是引起内镜阴性烧心患者症状的原因。

3 食管PSPW 指数在GERD 发病机制中的作用

食管清除率主要取决于容积清除和化学清除。一旦发生反流，大量的反流物会通过周围的次级蠕动波迅速从食管腔排出，迫使其回到胃中，此为食管的容积清除。次级蠕动波是食管内膜拉伸受体引起的局部反射反应，该蠕动波从食管中去除了约90%的反流物［12］。然而，仅在吞咽引起的蠕动波传输唾液后，才会发生食管远端管腔的中和［13］，可见容积清除不足以迅速清除胃酸。

化学清除取决于由迷走神经介导的食管唾液反射引起的吞咽诱发的蠕动波［14］，该过程可将唾液碳酸氢盐和表皮生长因子输送至食管远端以中和胃酸，有利于修复反流引起的黏膜损伤。研究表明，食管化学清除障碍是GERD 的主要病理生理机制，不受药物或手术方式的影响［14］。PSPW 指数可用于评估食管化学清除的能力［15］。以低PSPW 指数表示的化学清除障碍，表明食管黏膜与反流物的接触时间延长，并抑制了黏膜修复过程，在食管黏膜损伤的持续性和食管肠化生的肿瘤进展中发挥了相关作用［16］。提示食管化学清除率受损在GERD 黏膜损伤的发病机制中起关键作用［17］。

4 食管MNBI 与PSPW 指数在GERD 中的诊断价值

GERD 通常是基于典型的反流症状（如反酸、烧心等）进行经验性诊断的，然而由于其症状的复杂性，基于症状作出诊断的灵敏度和特异度均有限。经验性PPI 治疗若有效可证实GERD 的诊断［18］，但这可能会造成PPI 药物的滥用和对GERD的过度诊断。对存在反流症状而PPI 无效的患者往往需进一步行内镜及pH 监测以明确诊断。镜下表现为重度食管炎（LA C 级或D 级）、Barrett 食管或狭窄即可确诊为GERD［19］。

食管多通道腔内阻抗监测是临床上诊断GERD 的一种广泛应用的技术。常用的传统阻抗参数包括AET、SAP 和SI。AET 被认为是区分生理性和病理性反流最有用的参数，然而在高达30%的反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）患者中发现了正常的AET 值［12］。另外，由于诊断灵敏度不佳，症状⁃反流相关指标（SAP/SI）的可靠性仍然存在争议［3，20，21］。可见若仅仅依赖于传统阻抗参数，可能会造成GERD 的漏诊和误诊。MNBI 和PSPW指数是近期提出的客观且可重复的阻抗参数，可提高pH 阻抗监测的诊断价值，尤其在区分GERD 与功能性烧心（functional heartburn，FH）患者中具有较大优势［22，23］。

一项多中心对照研究发现，MNBI 和PSPW 指数可将RE 和NERD 患者与健康对照组区分开来，诊断准确率高于传统的阻抗⁃pH 参数［4］。通过对受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析，确定了MNBI 和PSPW 指数的最佳阳性界值分别为2 292 Ω 和61%［24］。国内一项研究［23］在ROC 分析中指出近端MNBI、远端MNBI和PSPW 指数的阳性界值分别为1 960.5 Ω、1 890.6 Ω 和27.5%。可见，目前国内外针对该两项参数阳性界值的具体值尚未达成统一共识。

约70%有典型GERD 症状的患者内镜下无肉眼可见的食管黏膜病变，2016年提出的罗马Ⅳ诊断标准［25］在罗马Ⅲ的基础上将内镜阴性烧心患者分为真正的NERD、反流高敏感（reflux hypersensitivi⁃ty，RH）及FH。随着疾病从FH 和RH 发展到NERD 和RE，远 端MNBI 和PSPW 指数值显著降低。在NERD 患者中，无论SAP/SI 阳性还是阴性，PSPW 指数和MNBI 在诊断上都显示出更高的灵敏度和特异度。国内一项研究通过绘制ROC 计算曲线下面积（area under the curve，AUC），得出食管近端MNBI、远 端MNBI、PSPW 指 数 对FH 患者诊断的AUC分别为0.597、0.742、0.815，灵敏度分别为76.3%、88.1%、98.3%［26］。最近Frazzoni 等［16］研究指出，内镜阴性的PPI 反应性烧心患者的MNBI 和PSPW 指数显著低于内镜阴性的PPI 难治性烧心患者。在大多数SAP/SI 阴性或不一致的情况下，MNBI 和PSPW 指数都可将高敏感性食管（hyper⁃sensitivity esophagus，HE）与FH 区别开来［16］。此外，MNBI 和PSPW 指数异常是与反流相关的PPI难治性烧心的特征，因此可有效区分PPI 难治性NERD 与FH［24，27］。且PSPW 指 数 为PPI 难治性烧心患者的独立预测因子［15，24］。另一方面，当发现正常值时，两个参数都具有很高的灵敏度，基本可以排除反流疾病。

近期一项研究指出，PSPW 不能作为单独的参数来定义GERD，而必须与其他指标一起使用［28］。联合评估PSPW 指数和MNBI 明显优于单独评估，两个参数是否存在一定的单独诊断价值尚缺乏相关研究证实。另外，一项对GERD 患者的系统回顾发现基线阻抗和黏膜阻抗具有相对较高的诊断性能［29］，有助于将GERD 与嗜酸性食管炎、贲门失弛缓症等区别开来［7］。短段Barrett 食管中发生的异型增生也与食管化学清除受损有关，低PSPW 指数可用于预测其肿瘤进展［30］。

然而，目前临床上使用的阻抗pH 监测软件尚不能通过软件自动分析得出MNBI 及PSPW 指数值，但近期已有研究提出利用商业软件提供的自动阻抗平均计算功能计算MNBI，这是MNBI 计算的一种新方法［31］。另外，Vaezi 等人［32］提出一种新的测量BI 的方式，即黏膜阻抗（mucosal impedance，MI），MI 可直接在内镜检查下花少量时间实现BI 的测量，几乎不会给患者带来不适，能够实时评估黏膜屏障功能。但目前相关研究较少，其临床价值及实用性仍有待进一步研究阐明。

5 食管MNBI 与PSPW 指数对GERD 的治疗意义

GERD 治疗的重点在于黏膜的愈合和症状的管理。目前，所有有关GERD 治疗的共识和指南均建议有典型GERD 症状的患者可首先进行经验性PPI 治疗，若治疗效果欠佳，需进一步完善内镜检查及阻抗pH 监测。对于内镜阴性的烧心患者，进一步完善阻抗pH 监测明确分型是必要的，因为除常规抑酸外，其他治疗方法如改变饮食和生活方式、抗反流手术、调节痛觉和替代疗法等可能更适用于RH 和FH 患者。在对PPI 治疗或抗反流手术有反应的GERD 和有典型症状的患者中，MNBI 较那些没有反应的患者更低，所以这个参数可以用来预测对治疗的反应［33］。对于以食管外症状为主的不典型GERD，MNBI 及PSPW 指数可预测患者对PPI治疗的反应性［34］，这有助于患者的针对性治疗并避免PPI 药物的滥用。有研究指出食管远端MNBI 值的降低与病理性食管酸暴露的增加有关，远端MNBI 值较低的反流患者更有可能对内科或外科抗反流治疗产生反应［35］。另外，反流后及时吞咽唾液是抵御酸和弱酸性反流引起的食管黏膜损伤的主要防御因素。通过刺激及时的反流后唾液吞咽来改善化学物质的清除，可能是PPI 难治性反流相关烧心患者未来治疗方式的潜在靶点。

6 总结

食管黏膜完整性受损及化学清除能力降低是GERD 的重要发病机制之一。MNBI 和PSPW 指数是客观可靠的新型阻抗参数，具有很高的适用性和重复性，低MNBI 及PSPW 指数值是反流存在的客观依据，可显著提高阻抗⁃pH 监测的诊断率，提高RH、FH 患者的检出率，并可预测患者对PPI 治疗的反应性。目前临床上使用的阻抗监测仪器尚无法通过自动化分析得出MNBI 及PSPW 指数值，需进行人工分析及手动计算，过程较为繁杂，且国内外针对其有效阳性界值尚未达成统一共识。未来仍需要进一步研究去探索，促进MNBI 及PSPW 指数值早日用于临床实践。