妊娠合并腹水疾病的分类及诊治

屈 兵 陈 娇 李雪瑶 丁锦丽 覃晓琳 张赛男 吴庚香 杨 菁

武汉大学人民医院生殖医学中心/湖北省生殖技术与胚胎发育辅助临床研究中心湖北 武汉 430060

妊娠合并腹水在临床常见，但腹水成因复杂，尤其是部分患者腹水源自恶性肿瘤，其腹胀、腹痛、恶心、呕吐等症状容易被认为是正常的妊娠症状，增加了该类疾病的诊治难度。因此，妊娠合并腹水患者的诊断与治疗思路显得十分重要。本文就妊娠期常见腹水的病因、鉴别及诊治要点作一综述。

1 母体因素

1.1 卵巢过度刺激综合征相关性腹水卵巢过度刺 激 综 合 征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是临床辅助生殖常见并发症之一，发生率为1%～5%，包含医源性OHSS和自发性OHSS（sOHSS），二者病理生理相似，包括大量卵泡募集和生长、人绒毛膜促性腺激素（HCG）引起广泛黄体化，以及血管内皮生长因子（VEGF）的过度分泌。

美国生殖医学协会2016年中重度OHSS预防及治疗指南指出OHSS可能与多囊卵巢综合征（PCOS）、高雌二醇（E2）峰值、卵泡发育及获卵数量较多 有关［1］。sOHSS与PCOS、促卵泡 生长激 素（FSH）受体变异相关，亦可能与异常妊娠、多胎妊娠等高危因素相关［2］。迟发性OHSS发生在人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射后12～17 d，96.7%的病例发生于妊娠周期；而多胎妊娠中，HCG水平较高，OHSS可能变得严重。sOHSS通常发生于妊娠第2～3月，并在妊娠12周末期达到顶峰。

OHSS发病机制尚未阐明。目前，OHSS被认为是血管内皮对血浆中浓度异常增高的甾体类性激素的全身性无菌性炎症反应，伴有全身内皮损伤和明显的血管通透性。其核心机制是在受体对FSH和/或HCG的刺激作用敏感性增加的情况下，卵巢不成比例地过度释放VEGF等多种血管活性介质，VEGF受体失衡，激活肾素血管紧张素系统，液体自血管内渗出增多，有效循环血容量减少，导致富含蛋白质的的液体进入第三间隙，形成大量腹水。数据表明OHSS患者血浆、卵泡液和腹水中可检测到高浓度白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）及肿瘤坏死因子（TNF-α，TNF-β）等。

妊娠状态可加重OHSS。患者妊娠后滋养细胞持续分泌HCG，进一步水钠潴留，加重腹水。随着低蛋白血症进一步加重，血管内富含蛋白液进一步渗出，血液呈高凝状态，易形成血栓，危及生命。妊娠合并腹水会形成腹腔内高压（intra-abdominal hypertension，IAH），IAH破坏子宫及肾脏血流量，对妊娠造成不良影响。在分析妊娠不良结局和IAH与OHSS的严重程度相关性时，发现了其呈正相关（r=0.726，P＜0.001）［3］。

积极预防及有效治疗是妊娠合并OHSS/sOHSS患者的重要处理措施。轻中度无需特殊处理，可于门诊定期随访。中重度患者病情进展迅速，需充分扩容、及时抗凝治疗，必要时行经腹穿刺引流术。文献报道妊娠合并中重度OHSS/sOHSS患者腹腔穿刺术后，血细胞比容和增多的白细胞明显减少，肾血流量显著改善，子宫灌注明显增加，改善妊娠结局［4］。经腹部穿刺引流较经阴道手术操作方便，感染风险小，患者更易接受。可依据病情每3～5 d穿刺引流1次，亦可留置穿刺管持续引流。

1.2 妊娠期高血压疾病合并腹水 妊娠期高血压疾病是妊娠期女性最常见的并发症，而腹水则是重度妊娠期高血压疾病常见临床表现之一，发生率为5%～20%［5］，常伴有明显的肝肾功能损伤。重度妊娠期高血压疾病患者肝脏毛细血管静水压升高，门脉压力与腹腔流体静水压增大，可产生大量的腹水；如果合并肾损伤，肾小球动脉狭窄、滤过率降低，排出大量蛋白尿，形成低蛋白性腹水。

若妊娠期高血压疾病患者并发大量腹水，病情发展迅猛，一旦未及时处理或处理不当，病情往往难以控制甚至不可逆转，严重危及母婴生命安全。

因此，对妊娠期高血压疾病合并腹水患者应严密监护，控制血压，解痉镇静，纠正低蛋白血症，可积极应用糖皮质激素治疗促使胎儿的肺成熟。若母婴健康状况稳定，可尽量延长孕周至34周；若病情在妊娠期未能控制，应立即终止妊娠，主要通过剖宫产手术终止妊娠［6］；妊娠终止后，患者病情可得到有效缓解。

1.3 门脉高压性腹水（肝性腹水）妊娠早期肝性腹水少见，多发生于妊娠晚期。其主要表现为妊娠晚期突发性腹水及凝血功能障碍。妊娠期患者肝功能异常、蛋白合成减少、血浆低蛋白、渗透压降低，形成腹水。此外，妊娠期患者胎盘液体分流，肝血流量下降，若肝细胞缺血缺氧失代偿性改变，易诱发潜伏体内的慢性肝病急性发作，肝内静脉血流受阻，门脉系统压力急剧增高，毛细血管床滤过压增加，促使液体渗漏入腹腔，可致大量腹水。

妊娠期肝性腹水既可见于慢性硬化性肝病，如肝炎后肝硬化；亦可见于急性暴发性肝病，如妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）。AFLP为妊娠期特发性脂肪肝［7］，国内报道发病率为1/1.3万～1/100万，国外为1/0.7万～1/1.6万。AFLP发病快，危害大，孕妇及胎儿死亡率分别高达75%及90%。

妊娠期肝性腹水可通过血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）鉴别。SAAG是指24 h内患者血清与腹水白蛋白间的差值。SAAG≥11 g/L时考虑肝性腹水，＜11 g/L提示非肝性腹水，准确率可达92%～100%。

妊娠期肝性腹水患者腹水的出现、加重和消退既受肝病影响，也受妊娠、分娩和并发症的影响，部分患者分娩后腹水自行消退。肝性腹水疗效果取决于肝功能，因此首先是积极治疗导致腹水的肝病，并针对其原因采取综合措施。肝脏肿瘤亦可引起腹水，影像学检查有助于诊断，肝脏穿刺是其诊断金标准，一旦确诊为肝脏恶性肿瘤需及时终止妊娠，并据肿瘤分期选择相应治疗方案。

1.4 肿瘤性腹水妊娠期良性肿瘤出现大量腹水病例相对较少，恶性肿瘤较为常见，如妊娠期患者卵巢鞘膜瘤出现腹水合并胸水，即Meigs综合征。

孕期恶性肿瘤可转移到肝脏，出现妊娠促进肿瘤发展的现象。妊娠期女性卵巢肿瘤发生率在2.4%～5.7%之间，恶性约5%，上皮性卵巢癌及生殖细胞肿瘤相对常见［8］。妊娠合并消化道肿瘤临床相对少见，通常以Krukenberg肿瘤被发现居多，其中76%起源于胃，11%来自小肠。一般人群Krukenberg肿瘤年龄范围为13～84岁，而孕妇Krukenberg肿瘤年龄范围为25～35岁［9］，高龄初产是独立风险因素。

妊娠合并肿瘤性腹水，因其腹痛、恶心、呕吐等症状易被误诊为妊娠相关性消化系统症状，致使妊娠期消化道肿瘤常被延误诊治，对生存结局产生巨大的不利影响。如果疾病是在孕龄较早的情况下发现，母亲可以有更广的治疗选择，包括终止妊娠。

恶性肿瘤性腹水通常为血性，涂片见异型细胞是其诊断金标准，特异度高达100%，但敏感度仅约50%［10］。腹水肿瘤标志物检测准确度明显高于血清，其中腹水中CEA、CA 153、CA 199三项肿瘤标志物联合检测敏感度、特异度及准确度均达85%以上，特异度高达97.3%［11］，尤其对恶性肿瘤亚群分析显示了区分良恶性病因的实用价值。但CA 125及AFP升高无临床特异性，无法鉴别腹水良恶性质，因此这种分析不应取代细胞学检查，但在细胞学检查不确定情况下，或在已知标记物的疑似恶性肿瘤患者中，提供了分化的潜力。腹水相关染色体检查有助于判断腹水性质［12］，恶性肿瘤性腹水染色体为超2倍体、多倍体和畸变，而良性腹水染色体多为正2倍体，偶见亚2倍体。

妊娠合并肿瘤患者，若无腹水可行手术治疗［13］；若为恶性肿瘤合并腹水则预示疾病已进入晚期，局部手术已失去意义，建议终止妊娠。若患者强烈要求继续妊娠，在详尽告知患者及家属维持妊娠相关风险前提下，可选择适当时机及合适药物进行辅助性化疗，并及时监测。若发现肿瘤已侵犯胎盘，需对胎儿进行半年一次、为期2年的严密随访及临床监测［14］。

但也有研究表明，妊娠合并卵巢恶性肿瘤患者预后不受妊娠影响，5年生存率为61%～79%［15］，高于普通卵巢癌患者。可能因为肿瘤在患者妊娠期间全面检查时被较早发现，预后得以改善。

1.5 结核性腹水女性妊娠期结核性疾病发病率比普通人群增多4倍，达2%～8%［16］，死亡率占全球孕产妇总死亡率的28%［17］。

妊娠3个月是结核性疾病的高危期。此阶段孕妇免疫系统改变、机体抵抗力下降，致结核分枝杆菌易感，或既往潜伏结核性疾病再次复发。另外，妊娠期女性体内激素水平改变，特别是辅助生殖治疗患者体内雌孕激素成倍增加，可直接抑制T淋巴细胞，诱导细胞凋亡，抑制机体细胞免疫，结核分枝杆菌快速繁殖。

妊娠患者血管通透性增加，大量结核杆菌进入血液，经血行播散，引起肠结核、肠系膜结核及腹膜结核等，产生大量清亮淡黄色渗出液；但由于腹腔结核患者腹膜广泛粘连，腹水移动度差，叩诊浊音位置较固定。

妊娠合并腹水患者出现腹痛、腹泻等消化道症状，血沉升高迅速且显著，需考虑结核性腹水可能，需完善腹水及血液腺苷脱氢酶（ADA）检查，腹水ADA/血ADA＞1可作为结核性腹水诊断标准［18］。腹水ADA大于33 U/L时，结核性诊断敏感性可高达100%。若腹水涂片及腹水培养可见抗酸杆菌，但检验结果阴性不能排除结核。临床常结合PPD试验、T-spot、γ干扰素释放试验等作为结核性腹水的辅助诊断。

若为活动性结核病，妊娠期接受正规治疗利大于弊。未经正规治疗的胎儿早产率为23%～64%，母婴死亡率高达30%～40%。妊娠合并结核性腹水治疗方案与非妊娠治疗方案相同［19］，世界卫生组织及国际抗结核和肺病联合会均建议早期、联合、规律使用抗结核药物。一线药物推荐利福平、维生素B6及乙胺丁醇等，不再建议使用链霉素。目前，妊娠患者尚无二线抗结核药物使用指南。

1.6 其他特发性腹水妊娠合并腹水除上述常见病因外，尚须注意一些特发性少见病。

吴庚香等［20］报告妊娠合并嗜酸粒细胞性腹水（eosinophilic ascites，EA）1例，患者腹水中多次检出进行性升高的嗜酸粒细胞，最终诊断为嗜酸粒细胞性胃肠炎，经小剂量激素治疗后腹水消失，随诊胎儿正常分娩。

张碧黎等［21］报道1例妊娠患者自然分娩后3 h出现自发性乳糜性腹水，考虑与患者淋巴管结构异常、自然分娩过程中用力过度致淋巴管损伤，以及腹腔压力降低后淋巴液自行渗出有关。经急诊手术吸尽乳糜性腹水，术后5 d痊愈，随访半年无相关性内外科疾病发生。妊娠患者腹段胸导管易受增大的子宫压迫，致淋巴回流受阻，引起乳糜性腹水。胎儿分娩后胸导管所受压迫自然解除，淋巴管压力迅速恢复正常，乳糜性腹水经腹膜自动吸收而消失。另有部分急腹症患者腹腔积液为血性，需考虑是否存在合并有宫内外同时妊娠、卵巢囊肿蒂扭转破裂出血等病因可能，应充分评估，必要时行急诊手术。

2 胎儿因素

镜像综合征（mirror syndrome）是目前报道较多的胎儿因素致母体妊娠期合并腹水的一类疾病［22］。镜像综合征病因主要为Bart's水肿，表现为母体、胎儿、胎盘水肿三联征。目前发病机制尚不明，可能原因是当某些免疫因素（如严重的胎儿贫血、双胎输血综合征等）或非免疫因素（如宫内感染、胎儿畸形等）引起胎儿水肿及胎盘水肿，可继发性引起母体水肿、稀释性贫血、低蛋白血症，严重者出现腹水、胸水、心衰等罕见临床综合征。

镜像综合征与胎儿水肿发病时间有关，早期诊断困难，胎儿MRI无辐射，软组织对比度好，且可多平面成像，有助于确诊。目前尚无统一治疗指南，有文献报道镜像综合征患者在胎儿水肿改善、终止妊娠或胎儿死亡后，母体症状得到迅速改善［23-25］。终止妊娠尽量选择阴道分娩，引产方式主要采用利凡诺引产。亦有文献报道1例巨大胎盘绒毛膜血管瘤合并镜像综合征患者给予利凡诺后出现少尿及左心衰症状，经剖宫取胎术后病情好转［26］。镜像综合征严重威胁母胎预后，妊娠合并腹水患者应考虑到该类疾病的可能。

临床上妊娠患者合并腹水较为常见，腹水病因需明确诊断及鉴别。目前用于妊娠合并腹水实验室检查方法通常有细胞图像分析、组织培养、免疫组化及染色体技术等。通常需将穿刺引流的腹水行生化常规及涂片检查，结合腹部彩超、磁共振等结果，并根据患者病情变化，结合母体因素及胎儿状况进行全面综合分析。

总之，妊娠合并腹水的分类及诊治涉及母婴健康，必须兼顾母亲、胎儿、腹水病因等多方面因素进行综合考量，处理较复杂。目前尚无循证医学证据来明确相关治疗指南。在临床工作中，需要根据实际情况及个体差异与患者进行充分沟通，实行个性化诊疗，以达最佳效果。