妊娠合并肺高血压的管理和治疗

杜珊珊 文莉 黄玮

肺高血压(PH)是一种由肺小动脉进行性重构导致肺血管阻力持续增高的恶性疾病，最终可导致右心衰竭和死亡，被称为心血管系统的“癌症”[1]。而妊娠合并PH更为危重，严重者难以耐受妊娠期间及分娩期血流动力学变化，易发生PH危象、急性重症右心衰竭等，导致胎儿发育异常，母胎死亡风险急剧增高，死亡率可高达30%～56%[2]。国内外指南均建议PH患者应严格避孕、禁忌妊娠，及进行避孕咨询。而临床中，妊娠合并PH患者并不罕见，约1/3在妊娠期间才得以诊断，也有很多患者诊断PH后仍强烈要求继续妊娠，这是导致孕产妇死亡的重要原因之一。如何科学管理妊娠合并PH患者，改善其预后，是目前临床上颇为复杂、棘手及亟待解决的重点和难题。

一、妊娠合并PH的诊断标准和分级

妊娠合并PH的诊断标准主要参考非妊娠期间PH的诊断标准：在海平面、静息状态下，经右心导管测量平均肺动脉压力(mPAP)≥25 mmHg、肺小动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg、肺血管阻力(PVR)>3 Wood单元(WU)[3]。右心导管检查为有创检查，临床上妊娠期间更多采用无创、方便的超声心动图，通过测量三尖瓣反流峰值流速估算肺动脉收缩压(PASP)，将PASP≥40 mmHg作为诊断PH的标准，40～49 mmHg为轻度PH，50～79 mmHg为中度PH，≥80 mmHg为重度PH。但该划分标准在国际上并未得到统一，部分文献中PASP≥70 mmHg即为重度PH[4]。

WHO修订的妊娠合并心血管疾病风险评估系统中，将任何原因引起的妊娠合并PH均列为Ⅳ级，即妊娠禁忌。如果继续妊娠，孕产妇死亡率及胎儿并发症极高，因此国内外指南均不建议PH患者妊娠。而我国妊娠合并心脏病诊治专家共识认为轻度PH患者为Ⅲ级，可以继续妊娠，但需肺血管专科诊治中心及多学科团队合作评估、密切随访观察患者情况[5]。

二、妊娠合并PH的危害

女性在正常妊娠期由于性激素等作用，体内可发生一系列适应性的血流动力学改变，如血容量增加、平均动脉压及全身血管阻力下降、心排出量增加。如果是合并未纠正的先天性心脏病，右向左分流增加，进一步加重缺氧。PH累及肺血管和心脏，合并妊娠时通常会进一步恶化。尤其在妊娠中期和晚期，当血容量逐渐增加时，肺血管病变限制了适应血容量和心输出量增加的能力，随时可能出现急性右心衰竭、低血压、呼吸衰竭甚至死亡。此外妊娠时机体处于高凝状态，容易形成血栓甚至栓塞，增加不良结局事件。右心衰竭所引起的心输出量不足、低氧血症是造成胎儿生长发育不足甚至死亡的主要原因。流产、早产、胎儿生长受限、低体重儿、新生儿窒息和新生儿死亡在妊娠合并PH中常见，发生率可高达20%[4]。

三、妊娠合并PH预后的影响因素

影响孕产妇及胎儿预后的因素较多，如PH原发病因及严重程度、WHO心功能分级、低氧血症、妊娠次数、分娩时机、分娩方式、缺铁性贫血等均提示与患者预后密切相关[6-10]，但目前尚无强烈循证医学证据支持该结论。

四、妊娠合并PH的临床管理和治疗

目前妊娠合并PH的治疗措施有限，治疗目的为改善临床症状、血流动力学、预后及提高运动耐量。

1.孕前管理：目前指南指出PH患者属于禁忌生育人群，应避免妊娠。在孕前已诊断出PH的女性患者应采取有效避孕措施避免生育，做好产前咨询和风险评估。

2.治疗性流产：妊娠合并PH属高危妊娠。在PH靶向治疗时代，妊娠合并PH患者死亡率仍高达25%[11]。因此，只要诊断明确均建议尽快早期终止妊娠。一旦决定终止妊娠，应综合评估终止妊娠最佳时机和方式。

3.妊娠期管理

(1)多学科团队评估及妊娠期监测：对于一般情况良好且继续妊娠意愿强烈的PH患者建议转诊至PH专科中心，并成立由PH专科、产科、新生儿科、麻醉科、重症医学科等组成的多学科团队，评估其病情、PH严重程度及妊娠情况等，制定个体化诊疗和随访方案，包括随诊内容、PH靶向药物治疗方案、终止妊娠的最佳方式和时机等。加强妊娠期监测，定期产检是减少孕产妇及新生儿不良事件的有效手段[9]。监测内容包括患者症状、心功能分级、氨基末端脑钠肽(BNP)前体(NT-proBNP)或BNP、PASP、血氧饱和度、胎心监护及胎儿B超等。监测频率建议每月1次，在妊娠中晚期建议增加监测频率，警惕不良事件的发生。特别是妊娠晚期，监测频率可提高至每周2～3次。

(2)一般治疗：①避免劳累、感染及紧张、疼痛等不良刺激，限盐，嘱患者尽量采取左侧卧位。并采取适当氧疗，建议维持氧饱和度>92%。②容量管理：过多或过少的血容量均对患者不利，容量管理尤为重要。利尿剂可用于妊娠全程以防治右心衰竭。利尿剂的使用首选呋塞米，应避免孕妇使用螺内酯。妊娠期使用利尿剂应格外小心，不仅要关注体重、电解质、肾功能等指标，防止利尿不足，还应关注胎儿及孕妇羊水情况，防止过度利尿所致胎盘供血不足等。③抗凝：应根据不同病因和风险进行针对性抗凝治疗。抗凝药物的选择需根据疾病类型、孕周、母体出血风险、药物致畸作用等综合考虑[12]。抗凝治疗首选低分子肝素，但在围产期建议改为普通肝素，以便在需要时迅速停药。华法林可穿过胎盘，导致胎儿华法林综合征，因此不建议在妊娠时使用。目前关于新型口服抗凝剂(如达比加群、利伐沙班)的循证医学证据较少，暂不推荐。④补铁：对于妊娠合并PH患者应常规检测血清铁，一旦缺铁，应及时补充。首选口服铁剂，如不能耐受，可改为静脉注射。目前不建议常规补铁，因为母体铁过量会加剧妊娠期间炎症的不利影响，导致胚胎畸形和死亡[13]。⑤运动疗法：适量的运动训练已被证明可以改善心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病)患者的心肺功能、运动耐量和生活质量。建议妊娠合并PH患者适度进行有氧运动，锻炼心肺功能[14]。

(3)PH靶向药物：近年来，妊娠合并PH患者靶向药物应用更加受到重视，有研究显示，在一般治疗基础上加用PH靶向药物可使孕产妇死亡率下降[12]。目前适用于妊娠合并PH靶向治疗的药物主要包括3类：前列环素类、5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)及钙通道阻滞剂(CCBs)[15]。①CCBs：CCBs在妊娠期间被认为是安全的。对于急性肺血管反应试验阳性PH患者建议使用，可改善其预后[16]。硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平为最常用药物。②前列环素类似物和前列环素受体激动剂：目前可用于PH治疗的前列环素类药物主要有3种：依前列醇、伊洛前列素及曲前列尼尔。WHO心功能分级Ⅳ级或Ⅲ级伴严重右心室功能损伤证据患者，建议使用肠外前列腺素。而对于WHO心功能分级Ⅲ级但右心功能尚存患者，建议使用雾化吸入前列腺素类药物[15]。对于症状急性恶化患者，建议静脉使用前列环素类药物。对于重度PH患者，建议至少产前3个月开始使用前列环素类药物，产后继续使用，以更好维持血流动力学稳定。应该认识到，孕前使用前列环素类药物可能是反映患者病情更严重的一项指标。即使静脉使用前列环素类药物，孕产妇死亡率可能仍然很高。③PDE5i：首选西地那非，其不良反应小[17]。他达那非在妊娠合并PH中应用较少，但有研究显示其可改善胎儿生长受限的围产期结局[18]。

(4)外科治疗：妊娠晚期合并严重PH极有可能发展为重症右心衰竭，可以通过手术如房间隔造口术最大程度降低右心负荷。严重PH和严重血流动力学不稳定患者可在产后接受心肺移植[19]。此外体外膜肺氧合(ECMO)也可用于严重PH和严重血流动力学不稳定患者[20-21]。不过ECMO仅作为PH移植或康复的桥梁，并不是最终的治疗手段。但目前认为，对于妊娠合并PH患者应尽量避免妊娠期的手术治疗。

(5)终止妊娠或分娩的时机/方式：目前最佳分娩时机和方式尚无明确定论。关于终止妊娠的时机应强调个体化，根据孕周、母胎状况及疾病进展情况等综合考虑。若患者一般情况差，不能耐受继续妊娠，或出现胎儿窘迫，应随时终止妊娠；若患者病情稳定，可待胎儿发育至32～34周后终止妊娠，但需密切监测患者和胎儿发育及安危状况。总之，孕周数越大，围生期孕产妇和胎儿并发症越多[8]。此外，建议有计划地分娩，紧急分娩也是导致不良结局的因素之一。

终止妊娠的方式需根据患者病情严重程度和血流动力学等综合考虑。对于心功能良好、宫颈条件成熟、有条件尽快结束第二产程者可经阴道分娩，以避免麻醉、手术创伤等带来的循环系统负担，但在分娩过程中需严密监测生命体征及做好助产助娩准备。对于紧急情况、心肺功能较差或有明确剖宫产指征者可选择剖宫产终止妊娠，且手术麻醉方式以硬膜外麻醉为最佳选择。硬膜外麻醉可有效镇痛且避免全身血流动力学的急剧改变;全身麻醉可能因气管插管造成肺部感染、气道压异常、肺小动脉压力增高等加重PH病情[22]。

4.术中管理:手术期间应常规监测心率、血氧饱和度、中心静脉压和血压以避免由于缺氧、高碳酸血症和酸中毒所导致肺血管收缩和右心功能恶化的情况。

产科常规将缩宫素用于产后止血，但对于妊娠合并PH患者容易造成血流动力学不稳定，最终诱发肺高压危象。因此对缩宫素的使用应谨慎，对于病情较轻者在血流动力学监测情况下可小剂量子宫体注射。

5.产后管理:妊娠合并PH患者产后易出现各种并发症如右心衰竭、低氧、出血、感染、血栓栓塞等，此阶段也是患者死亡的高风险期，其死因主要为心力衰竭、休克及血栓栓塞性疾病[4]。产后短时间内约800～1000 ml液体回到体循环，加重母体心脏负担，建议患者产后转至重症监护室接受血流动力学监测，必要时采取机械支持。此外，应建议患者进行避孕，再次妊娠风险极高。避孕方法可以采用仅含孕激素的宫内节育环或永久避孕。不推荐含雌激素的避孕方法，会增加血栓形成风险及加重肺血管病变。

五、结语

妊娠合并PH的病理生理机制复杂，病死率较高，对于该类患者的管理和治疗尚缺乏足够明确的经验。随着医疗技术的发展及多学科管理团队的组建，妊娠合并PH的死亡率及其他不良结局事件发生率逐渐下降。但总体母婴结局仍很不理想。目前指南仍建议PH患者避免妊娠，需加强避孕教育，若一旦妊娠应强烈建议及时治疗性终止。对于不愿终止妊娠的患者，为了保证妊娠合并PH患者的母婴安全、降低患者死亡率，需综合心功能、辅助检查及检验等指标，联合多学科团队进行个体化评估，加强妊娠期监测，争取早期识别危险因素、早期明确诊断、早期进行针对性治疗，以达到控制病情、减慢进展、改善预后的效果。