硬斑病的治疗进展

岑俊杰, 贺明杰， 桂光霁， 冯臻, 林丽娴， 陈琳, 郭庆

中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120

硬斑病(morphea)旧称局限性硬皮病(localized scleroderma)，是一种以纤维化为特点的疾病，主要累及皮肤及皮肤周围组织，如脂肪、筋膜、肌肉和骨骼等[1]。根据纤维化的范围和深度不同可将硬斑病分为不同亚型，包括局限型、泛发型、线状型、深在型、混合型和嗜酸性筋膜炎[2]。目前对于硬斑病的发病机制及病因研究尚未完全明确，因此治疗上暂无针对病因的特效治疗方法，不过近年来国内外在硬斑病的治疗研究方面取得一定进展，主要包括局部治疗、系统治疗、紫外线光疗、激光治疗和手术治疗。不同的治疗方法适用于不同类型的硬斑病，如局限型硬斑病可以选择局部治疗、紫外线光疗、激光治疗和手术治疗，而纤维化较广较深的其他类型硬斑病则需要系统治疗[3-4]。本文将对这些进展进行全面系统的梳理和总结，为硬斑病的相关研究提供参考。

1 局部治疗

局限型硬斑病一般采取局部治疗，对处于炎性活动期的局限型硬斑病患者，每天1次中效或强效糖皮质激素局部治疗是其一线治疗方案[5]。若选用中效糖皮质激素，累计不超过3个月；若选用强效糖皮质激素，累计不超过4周；若要行更长时间的局部治疗，应采取间隔用药[2-3]。

此外，还可每天1～2次0.005%钙泊三醇或钙调神经磷酸酶抑制剂局部治疗。0.005%钙泊三醇和糖皮质激素一样，主要适用于硬化程度较低、处于炎性活动期的局限型硬斑病。相关研究以联合治疗为主，有病例报道2例硬斑病患者外用0.005%钙泊三醇联合丙酸倍他米松治疗后真皮厚度明显降低，皮损评分改善[6]。而外用0.1%他克莫司软膏不仅对活动期局限型硬斑病有效，对硬化期皮损或泛发型硬斑病也有一定效果，有1例外用0.1%他克莫司软膏成功治疗泛发型硬斑病的病例报道[7]。

2 系统治疗

对于纤维化较广较深的其他类型硬斑病患者，建议采取系统药物治疗。其中系统应用糖皮质激素是治疗炎性活动期硬斑病的常用药物，目前认为硬斑病对激素的治疗反应良好，且病重患者也有一定疗效，但停药后容易复发，因此建议与其他药物联用降低复发率[4]。众多激素联用药物中，甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是近年来相关研究报道最多的[8-11]。研究表明MTX可长期、有效地改善硬斑病症状，且MTX的使用时长与病情复发、组织损伤程度之间存在显著相关关系[8]，MTX甚至对附属器受累也有一定的可逆作用，可促进皮损区毛发再生[9]。

阿巴西普是一种选择性T细胞共刺激调节剂，可结合CD80、CD86进而抑制T细胞的活化。近年来有研究发现硬斑病患者皮损中的CD4+记忆T细胞较健康人群显著增多，并且应用阿巴西普成功治疗1例对激素、MTX、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)治疗无效的线状硬斑病患者，提示阿巴西普可能是治疗硬斑病的新方法[12]。一项前瞻性研究表明3例深在型硬斑病患者在接受阿巴西普治疗18个月后，皮损表现、皮损评分及全身MRI评估均较前明显改善[13]。另一项回顾性研究也指出，13例硬斑病患者在接受阿巴西普治疗后，皮损评分及关节受累程度较前好转[14]。此外，有针对青少年难治性硬斑病的回顾性研究显示，18例患者既往应用激素、MTX、MMF治疗无效，在接受阿巴西普治疗12个月后，有15例患者的皮损及关节活动度较前改善[15]，以及8例儿童硬斑病患者在接受阿巴西普联合激素、MTX或MMF治疗后皮损评分较前下降[16]。

托法替尼是一种非选择性JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，从而阻断多种炎性细胞因子信号通路[17]。TGF-β作为经典的促纤维化细胞因子，可通过JAK-STAT通路诱导纤维化，其中STAT3整合了多种促纤维化信号，是纤维化的核心介质[18]。此外，IL-4/IL-13、IL-12和IFN-γ等信号通路也与自身免疫性纤维化有关[19]。因此，利用JAK抑制剂阻断上述信号通路，可能是靶向治疗硬斑病等纤维化疾病的有效方法。不过关于托法替尼治疗硬斑病的研究以病例报道为主，如4例泛发型硬斑病患者在接受托法替尼治疗后皮肤硬度及活动度改善[20]，以及1例硬斑病患者在治疗后红斑完全消退、胶原沉积改善[21]。目前对托法替尼治疗硬斑病的有效性及安全性仍需更多的讨论以及研究支持。

3 紫外线光疗

紫外线光疗是目前最有前景的硬斑病治疗方法，紫外线的波长不同，穿透达到的皮肤深度不同，如UVB的波长为290～320 nm，只能达到表皮，近年来已较少用于治疗硬皮病；UVA和PUVA的波长为320～400 nm，能穿透得更深，可达到真皮，其中UVA1波长为340～400 nm，不仅能达到真皮中深层影响真皮血管，而且不使用光敏剂不良反应更少[22]，因此近年对紫外线光疗治疗硬斑病的研究以UVA1为主。

动物实验表明，UVA1光疗可使博莱霉素诱导的硬皮病小鼠模型的间质基质金属蛋白酶(MMP)表达增加、胶原表达减少，实现抗纤维化，降低皮损厚度[23-24]。不少临床研究与病例报道也证实了UVA1治疗硬斑病的作用，根据UVA1照射剂量可大致分为低剂量组(10～29 J/cm2)、中剂量组(30～59 J/cm2)和高剂量组(60～130 J/cm2)。不同剂量之间存在一定的疗效差异。既往研究表明高、中剂量UVA1的疗效优于低剂量UVA1[25]。近年来以中剂量UVA1治疗硬斑病的研究居多，如12例硬斑病患者接受30 J/cm2UVA1治疗后有10例完全缓解，2例部分改善[26]，以及19例硬斑病患者接受30～40 J/cm2UVA1治疗后皮损较前软化[27]，18例硬斑病患者在接受50～59 J/cm2UVA1治疗后临床皮损评分改善，超声提示皮肤厚度及密度下降[28]。至于高剂量UVA1治疗硬斑病，有报道3例硬斑病患者在接受60 J/cm2UVA1治疗后皮损软化，弹性成像提示皮肤硬度下降，组织病理提示胶原束减少、变细[29]。

PUVA(光化学疗法)即补骨脂素联合UVA光疗，为了避免补骨脂素口服引起的副作用，目前以沐浴光化学疗法和涂抹光化学疗法为主。一项针对41例硬斑病患者的前瞻性研究表明，硬斑病患者的皮损评分与血清中的可溶性肿瘤坏死因子-α受体1(sTNFαR1)浓度存在相关关系，且患者在接受PUVA治疗后，皮损评分及血清sTNFαR1浓度均显著下降[30]。

4 激光治疗

激光治疗硬斑病是一种新颖的硬斑病治疗方法，目前的研究报道以点阵激光和脉冲染料激光(PDL)治疗纤维化皮肤病的研究较多。一项关于二氧化碳点阵与小剂量UVA-1治疗硬斑病的随机对照研究表明，二氧化碳点阵不仅可显著改善硬斑病的临床表现、超声指标、病理表现及免疫组化结果，而且其治疗效果比传统的小剂量UVA-1疗效更佳[31]。除二氧化碳点阵外，饵激光点阵也有相关病例报道，1例进行性面偏侧萎缩症患者(ParryRomberg综合征)在接受饵激光点阵治疗后，皮损的硬度、颜色及光滑度较前显著改善[32]。

PDL主要靶向氧合血红蛋白，用于治疗皮肤血管病变较多，但近年来也有研究表明PDL可用于治疗增生性瘢痕或硬斑病，可改善纤维化皮损的厚度与质地[33-34]。一项前瞻性研究表明，30例硬斑病患者进行PDL治疗后，皮损出现不同程度的好转，皮肤病理及免疫组化提示胶原沉积与炎细胞浸润较前改善，真皮下层CD34+细胞(可调节成纤维细胞活化与胶原蛋白产生)数量增加[35]。此外，1例早期被误诊为葡萄酒色斑的硬斑病患者在接受PDL治疗后，面部红斑暂时消退，且在后续皮损逐渐硬化、病情进展的过程中，接受激光治疗区域比未接受激光区域的皮肤硬化程度较轻[36]。

5 手术治疗

手术治疗硬斑病主要适用于皮损局限、稳定的患者，以自体脂肪移植为主。近年来以治疗头面部线状硬斑病的研究较多，可有效改善患者皮肤的轮廓与质量，获得形态学与美学上的长期效果[37]。为了减少移植脂肪的吸收，提高脂肪存留率，可以进行多次移植或超量移植[37]。此外，还可应用脂肪源性干细胞(ADSCs)辅助自体脂肪移植，如一项前瞻性研究将18例硬斑病患者随机分为3组：常规自体脂肪移植组、基质血管成分(SVF)辅助组以及ADSCs辅助组，移植6个月后随访发现ADSCs辅助组的脂肪存留率显著高于SVF辅助组和常规组[38]。另一项针对4例面部线状硬斑病的回顾性研究表明，脂肪移植联合脱钙骨基质治疗可使患者的皮损评分显著改善，且CT显示骨缺损区有新骨痂形成，提示该方法可促进硬斑病患者的骨与皮下组织缺损恢复[39]。

6 总结与展望

综上所述，局限型硬斑病可选择外用药物、光疗、激光、手术等多种治疗方法，而纤维化较广较深的其他类型硬斑病则需要系统治疗。局部治疗中一线治疗为糖皮质激素，但连续使用不得超过3个月；系统治疗中糖皮质激素和MTX为一线治疗，目前有越来越多的生物制剂及小分子靶向药用于硬斑病的治疗，但仍需更多的证据支持；紫外线光疗中UVA1疗效较好，且不良反应更少；激光治疗是一种新颖的治疗方法，以点阵激光或PDL治疗为主，仍需更多的证据支持；手术治疗以自体脂肪移植为主，主要适合稳定期头面部硬斑病患者。本文对硬斑病的进展进行了全面系统的梳理和总结，为硬斑病的相关研究提供一定的参考作用，期待未来能进一步明确硬斑病的发病机制，并研发出高效、靶向病因的治疗方法。