《请您诊断》病例59答案：子宫内膜小细胞癌神经内分泌癌合并子宫内膜样腺癌

邱姣，游玉峰，黄楚鹰

病例资料患者，女，70岁，自然绝经，无明显诱因阴道出血半月，无腹痛，就诊于当地医院，行分段诊刮+电切术，病检提示：子宫内膜恶性肿瘤，后到我院就诊。影像检查：超声提示宫腔及子宫前壁低回声包块，范围约261 mm×236 mm。MRI提示宫腔及子宫前壁见结节状等T1稍长T2信号，大小约26 mm×18 mm×29 mm，病灶内信号不均，联合带消失，累及子宫下段，扩散明显受限，增强轻度不均匀强化。考虑肿瘤性病变(子宫内膜癌可能)，病灶侵犯前壁浆膜层(图1～7)，左侧髂血管旁淋巴结增多、增大。病理诊断：混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，神经内分泌肿瘤成分为小细胞癌(图8，约占70%，ⅢC1p期)，侵及子宫肌壁全层，脉管内见癌栓；非神经内分泌肿瘤成分为子宫内膜样腺癌(占30%，FIGO 2级)，浸润浅肌层(<1/5肌层)。淋巴结：左髂内(3/3)、左闭孔(1/1)见癌转移，转移成分为小细胞癌。免疫组织化学(图9)：小细胞神经内分泌癌 Vim(+),CD56(+),CgA(+),Syn(+), P16(+), CK(灶+),β-Catenin(浆+)(原发灶及临近淋巴结),MLH1(+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+), P53(野生型), LCA(-),WT-1(-), ER(-)，PR(-)，CEA(-),CA125(-), P504S(-),Ki67阳性细胞数50%。子宫内膜腺癌 ER/PR(80%+),Vim(部分+),P16(+),P53(野生型),Ki67阳性细胞数50%。手术方式：全子宫+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫。

讨论神经内分泌癌可以发生在任何具有神经内分泌功能的组织器官，如胃肠道、肺部、头颈部及乳腺等部位，当累及女性生殖系统时，以宫颈部最为常见，而子宫内膜的受累非常罕见[1-2]。子宫内膜神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the endometrium，NECE)占所有子宫内膜癌的1.3%[3]，其恶性程度高，侵袭性强，5年生存率仅为38.3%[4]，子宫内膜小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine of the endometrium,SCNEC)在所有子宫内膜癌中的患病率仅为0.8%[5]。由于NECE发病率低，死亡率高，临床资料少，至今为止尚未建立标准的治疗体系，目前对于NECE的治疗主要以手术为主，放化疗为辅[1]。既往研究表明[6]，混合型病例中所有转移的组织学检查均与神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)亚型相关，这意味着混合型病例的预后由NEC成分决定。

关于NECE的影像学研究有限，Kazuhiro等[7]通过回顾性分析22例NECE患者的术前盆腔MRI表现，总结如下：子宫内膜正常结构丧失，子宫肌层弥漫浸润性T2WI高信号，肿瘤内扩散明显受限(DWI明显高信号，ADC明显低信号)。另外，子宫内膜SCNEC多显示为沿宫颈上皮或子宫内膜生长外生性和内生性的生长趋势，很少表现为结节样生长[8]。T2WI多表现为不均匀高信号，T1WI高信号区提示出血，增强见不均匀强化，内可见未强化坏死区[9]。另一方面，ADC值的测量或许可在影像学上初步鉴别子宫内膜癌及子宫内膜神经内分泌癌[8,10]。

β-Catenin是Wnt信号通路的重要调节蛋白，异常的Wnt/β-Catenin信号通路促进肿瘤干细胞更新、细胞增殖和分化，从而在肿瘤发生和发展中发挥关键作用[11]。既往的研究提示[11]，Wnt/β-Catenin信号是一个有潜力的抗肿瘤靶点，β-Catenin在神经内分泌肿瘤中异常积累，提示Wnt/β-Catenin信号通路可能参与神经内分泌肿瘤的发生。有文献报道[14]，肺神经内分泌肿瘤中β-Catenin的核定位提示其在肿瘤侵袭中的作用。本例患者β-Catenin在原发灶、脉管转移瘤及转移淋巴结中呈胞浆阳性表达，随访结果显示肿瘤未出现远处转移，患者预后较好。此前，一例腹腔及腹膜转移的子宫内膜神经内分泌癌患者，其免疫组化显示β-Catenin于原发病灶呈胞浆弱表达，于转移细胞的细胞核中呈强烈表达，患者预后差，提示β-Catenin的异质性核表达可能与神经内分泌肿瘤的侵袭及转移相关[15]。

图1 横轴面T1WI平扫示子宫内膜增厚，病灶呈低信号(箭)。 图2 横轴面T2WI压脂示子宫内膜增厚，宫腔及子宫右前壁见结节状稍高信号(箭)。 图3 矢状面T2WI压脂示病灶内信号不均匀(箭)，联合带消失，累及子宫下段。 图4 矢状面T1WI增强示病灶呈轻度不均匀强化(箭)，子宫前壁明显变薄。图5 横轴面T1WI增强示病灶呈轻度不均匀强化(箭)，内见小斑片状未强化坏死区。 图6 DWI示病灶呈明显高信号(箭)。 图7 ADC示病灶呈等/低信号(箭)，提示扩散受限。 图8 镜下见小细胞癌瘤细胞呈淋巴细胞样，核空泡状(HE，×400)。 图9 免疫组化示CD56染色阳性(×400)。

综上所述，子宫内膜小细胞神经内分泌癌作为一类罕见且恶性程度极高的恶性肿瘤，预后差，因此早期诊断并寻求更有效的靶向治疗方法是提高此病患者生存率及改善预后的关键。MR图像ADC值的测量及β-Catenin表达有可能对子宫内膜小细胞神经内分泌癌的诊断和治疗有积极的临床应用价值。