老年性上睑下垂发生机制研究进展

周荣 综述 高伟成 审校

【提要】老年性上睑下垂临床较为常见，不仅影响外观，严重者导致视力受限。多数研究认为，老年性上睑下垂是由于上睑提肌腱膜损伤，自睑板上缘断裂等引起。近年来的研究表明，Müller 肌的纤维化和脂肪化、上睑提肌纤维数量减少和脂肪化、氧化应激等，也会引起或加重老年性上睑下垂。本文对老年性上睑下垂可能的病因及致病机制进行综述，为临床诊治提供理论依据。

老年性上睑下垂（Senile ptosis，SP），又称为腱膜性上睑下垂，是常见的获得性上睑下垂的一种。SP 的诊断往往从病史上来考虑，排除掉既往有过上睑下垂史、眼科手术史，以及术后水肿、眼部炎症、局部应用固醇类激素史，存在于中老年人身上的，上睑提肌腱膜出现断裂和裂孔，但具有正常提肌功能的上睑下垂类型[1]。有研究报道，部分老年性上睑下垂患者并未发现明显的腱膜断裂或裂孔，而上睑提肌及其腱膜、Müller 肌内出现较多的脂肪浸润，显示Müller 肌和上睑提肌的病变可能参与老年性上睑下垂的形成[2-5]。睁眼过程中提升上睑的主要功能性结构有上睑提肌、上睑提肌腱膜、Müller's肌等，其中任何一个或多个结构异常或组织病变，都可能引起或加重上睑下垂，此外氧化应激也可引起SP[6]。本文将从上睑提肌腱膜、Müller 肌、上睑提肌以及氧化应激等方面，阐述SP 的病因及病理机制。

1 上睑提肌腱膜（Levator aponeurosis，LA）

上睑提肌是睁眼提升上睑的主要动力来源。LA 起源于上睑提肌，分为两层，前层与眼轮匝肌后筋膜和眶隔组成联合筋膜，部分从眶隔部眼轮匝肌下穿过，附着于眼睑褶皱色素沉着的区域，其余部分穿过睑板前眼轮匝肌附着在眼睑褶皱色素沉着区域的下方，有助于形成重睑皱褶。研究表明，约有2/3 LA 弹性纤维穿过睑板前眼轮匝肌附着于睑板中央下面的区域[7]。LA 主要由成纤维细胞分泌的胶原蛋白、弹性蛋白和细胞外基质构成。胶原纤维韧性大，抗拉力强；弹性纤维有弹性，与胶原纤维交织在一起，使腱膜具有一定的可变性。

随年龄老化，成纤维细胞逐渐萎缩、凋亡，或者转分化为其他类型的细胞，导致弹性纤维和胶原纤维得不到补充，进而引起LA 永久性损伤。LA 的损伤主要有断裂、裂孔和变薄，进而引起SP。Fujiwara 等[4]认为SP 患者中LA 的损伤是由于细胞的萎缩和丧失，加上常年来眨眼和揉眼时的牵拉累计效应引起。庞润辉等[8]认为，SP 患者中LA 的损伤类似于老年人皮肤皱纹产生的原理，主要包括成纤维细胞的丢失、胶原纤维和弹性纤维排列紊乱、基质金属蛋白酶增多，以及重力效应导致肌肉松弛下垂。张丽等[2]在SP 患者LA 的组织病理学观察中发现，肌束断裂、横纹减少、胶原纤维增生以及脂肪浸润等现象；超微结构中发现细胞器的退化现象，如细胞核固缩、内质网的扩张和脱颗粒，以及细胞膜排列错乱。以上研究表明，部分SP 患者LA 确实存在不同的损伤。但SP 患者是否都会出现LA 损伤尚存在争议。黄鑫宇等[9]在重度SP 患者手术中并没有发现明显的腱膜断裂或裂孔的现象。Collin 等[10]在猴动物实验中，将LA 全部从睑板上离断，也未发现上睑下垂症状的出现。故LA 的损伤可能并不是SP 的唯一病因。

2 Müller 肌（Müller's muscle，MM）

MM 又称上睑板肌（Superior tarsal muscle），是由平滑肌、结缔组织、脂肪和血管等组成的混合组织结构[11]。Kakizaki 等[12]研究显示，MM 有3 种起始类型：①多数起自于上睑提肌下支末端；②少部分起自于上睑提肌后方的眶周平滑肌网络；③少部分起自于整个上睑提肌。MM 在睑板的止点，多数认为MM 直接与睑板上缘相连接。Kakizaki 等[13]通过组织学研究发现，MM 以肌腱形式与睑板上缘相连接，沿睑板上缘移行包绕睑板的前层和后层。

MM 通常被认为在睁眼提升上睑过程中起辅助作用，在恐惧、惊讶状态下可进一步提升上睑2 mm。近年来的研究表明，MM 不仅在交感神经兴奋的情况下产生非自主提上睑作用，在自主睁眼提升上睑过程中也起着重要的作用[11]。Fujiwara 等[4]认为，MM 作为上睑提肌的一部分，与提肌串联，起到肌梭的作用，在眼睑被牵拉的时候，反馈给LPS，刺激LPS的非自主收缩。杨帅等[14]认为，在MM 结构和功能正常情况下，即使切断LA 也不会立即出现明显的上睑下垂，MM 可以代偿维持一段时间，但是反复受到牵拉，因肌肉相对脆弱，容易变薄、损伤，从而出现上睑下垂。研究表明，MM 的病理损伤可能与SP 相关。Flowers 等[15]认为，MM 损伤会引起或加重SP症状。Fujiwara 等[4]观察到SP 患者的MM 明显变薄、拉长。Watanabe 等[16]发现，SP 患者MM 周边胶原和细胞外基质增多、纤维化加重并有脂肪浸润。

3 上睑提肌（Levator palpebrae superioris，LPS）

LPS 起源于Zinn 总腱环，由动眼神经支配，属于骨骼肌。LPS 位于上直肌上方和上斜肌侧方，沿眶上壁走行，呈扇形散开[17]。LPS 在末端分上、下两支，上支向前移行为LA，下支向前移行为MM。LPS 由LPS 鞘包裹，LPS 鞘的前半部厚，与眶隔内层相融合；后半部薄，在LA 的上方形成Whitnall 韧带，又称上横韧带、节制韧带等，将LPS 分为浅层和深层。LPS 鞘下方与上直肌鞘在结膜穹窿处融合增厚形成上穹窿Check韧带，又称上穹窿悬韧带、联合筋膜鞘、肌间横韧带等[18]。

LPS 功能是评价上睑下垂程度的重要指标之一，多数非SP 患者存在不同程度的LPS 肌力减弱，而SP 患者的LPS 肌力正常[19]。当前，有研究报道称部分SP 患者存在LPS 肌力减弱现象。Lai 等[20]认为，SP 患者LPS 肌力有所下降，且下降程度与SP 的严重程度成正相关。部分研究表明，由于LA 处的LPS 发生改变，进而导致肌力减弱。庞润辉等[21]观察到SP 患者的LA 中LPS 肌浆内出现脂肪样变性、肌纤维破裂且排列紊乱、胶原纤维增多以及线粒体肿胀、空洞等改变；张丽等[2]发现SP 患者LA 处肌红蛋白表达水平低于无SP 老年人；Choi 等[22]发现SP 患者LA 处LPS 中出现肌纤维数量减少以及线粒体损伤，引起三磷酸腺苷（ATP）合成障碍，导致LPS 的肌力减弱。

此外，有研究在SP 患者中发现了LA 脂肪浸润以及血脂紊乱现象。Shore 等[23]发现，SP 患者LA 和Whitnall 韧带区域均有明显的脂肪浸润，部分伴有Whitnall 韧带内侧脚断裂及睑板的偏移。Shirado 等[24]报道部分SP 患者存在血脂异常等类似于动脉粥样硬化的表现，主要包括甘油三酯和非高密度脂蛋白增多，可能使得LPS 更容易脂肪化，具体LPS 脂肪化和血脂之间的关系尚不明确。Lam 等[25]对SP 患者和调胆固醇酯类药物的相关性进行了回顾性研究，发现调胆固醇酯类药物有可能会引起上睑下垂等症状，而停用后，上睑下垂的症状则会消失。

4 氧化应激（Oxidative stress，OS）

OS 指体内氧化和抗氧化失衡的一种状态，伴有大量活性氧产生。活性氧在生理浓度下对细胞起保护作用，而高浓度下则会损伤DNA、蛋白质和脂质，促使细胞死亡[26]。随着衰老，体内活性氧逐渐累积，造成包括骨骼肌在内多种组织不可逆性的氧化损伤。衰老相关OS 水平增高是造成骨骼肌肌纤维数量减少和肌力减弱的重要原因[27]。

有研究报道称衰老相关OS 损伤可引起或加重SP。8-羟化脱氧鸟苷（8-OHdG）是衰老相关OS 损伤的主要标记物之一。Kase 等[28]的研究表明，与无SP 老年人相比，SP 患者LPS中8-OHdG 表达较高，表明SP 患者衰老相关氧化应激损伤较重。作为活性氧主要来源的线粒体，SP 患者LPS 的线粒体出现空泡状、膨大肿胀、形状不规则以及嵴消失等线粒体活性氧损伤的特征性改变。胡萝卜素作为非酶抗氧化体系中的一员，有清除活性氧、减轻氧化应激损伤的功能。Ahmadi 等[6]研究发现，SP 患者腱膜前脂肪中胡萝卜素含量明显比无上睑下垂老年人低，导致活性氧清除受限，引起LPS 脂质过氧化损伤、MM 纤维化以及弹性纤维的断裂等，影响提上睑功能，进而引起上睑下垂。通过应用抗氧化剂，减轻衰老相关OS 损伤，能否预防、减缓甚至逆转SP 还有待于进一步的基础和临床研究。

5 小结

SP 作为退行性上睑下垂，多数观点认为是由于LA 退行性改变，导致LA 自睑板上缘撕脱，或LA 本身出现裂孔等改变，致使提上睑功能减弱，引起上睑下垂。近年来，对MM 进行了深入研究，发现MM 在睁眼提上睑过程中起着较传统观点更为重要的作用。MM 纤维化或脂肪化、上睑提肌及其腱膜脂肪化、血脂紊乱等也可引起或加重SP。此外，氧化应激损伤也可引起上睑下垂等症状。以上研究不仅对SP 的临床诊断及治疗提供了新的思路，同时为上睑下垂的基础研究提供了理论依据。