中药联合右佐匹克隆治疗失眠随机对照试验的Meta分析

樊茜茜 平延培 魏淑 梁超 王中男

(长春中医药大学 1中西医结合学院，吉林 长春 130117；2附属医院)

1 资料与方法

1.1检索文献的策略 在以下数据库中检索关于中医药联合右佐匹克隆治疗失眠的临床观察类试验研究：中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang)、维普中文期刊服务平台(VIP)、中国生物医学数据库(CBM)、Web of science、PubMed、Cochrane Library、Embase 等数据库。检索时间自建库截止至2021年8月，检索方式以主题词加自由词在数据库进行检索，以“失眠OR失眠症OR不寐OR睡眠障碍OR睡眠困难OR入睡和睡眠障碍”“中药OR中医药OR中药汤剂OR中成药OR中草药”“右佐匹克隆OR右佐匹克隆片”及“随机对照OR随机对照试验OR RCT”为检索词检索中文数据库；以“insomnia OR disorders of initiating and maintaining sleep OR early awakening OR nonorganic insomnia ”“eszopiclone OR lunesta OR estorra ”“medicine,Chinese traditional OR traditional Chinese medicine OR Chinese traditional medicine”和“randomized controlled trial OR randomized OR RCT”为检索词检索英文数据库。

1.2文献纳入标准

1.2.1文献研究类型 临床观察类的随机对照试验(RCTs)研究。

1.2.2研究对象 临床诊断为失眠或睡眠障碍患者，年龄、性别、病程等因素无统计学差异；无严重的心肝肾基础疾病患者。

1.2.3干预措施 将采用中药联合右佐匹克隆治疗作为治疗组；将只使用右佐匹克隆片治疗作为对照组。

1.2.4疗效指标 临床总有效率、PSQI作为主要的结局指标，次要结局指标包括中医证候指标及不良反应率。

1.3排除标准 ①不符合RCTs要求；②重复发表的文献；③排除系统评价、综述、动物试验等；④试验设计不严谨、数据有误或无法提取；⑤结局指标不一致。

1.4筛选文献与数据提取的策略 由两名独立试验研究员根据主题词及自由词检索中英文数据库，下载符合要求的文献，然后将检索到的全部文献导入EndNote X9 软件中，并进一步地筛选文献。先阅读文献标题及摘要，排除不符合纳入标准的文献。对初步判定符合要求的文献阅读全文内容，剔除重复文献、数据不完整及试验设计不合理的文献。同样由两名独立的试验研究员进行筛选及提取数据，提取文献的内容包括出版时间、第一作者、试验方法、干预措施、样本量、患者性别、年龄、病程及结局指标。然后两名独立研究员进行交叉核对提取的数据，如遇分歧，由第3名研究员主持讨论共同商议，确定最终纳入Meta分析的文献。

1.5文献质量评价 运用RevMan5.3软件通过Cochrane风险偏倚评估工具对录入文献进行文献质量的评价。评估文献质量主要从以下6个方面：随机分配方法、分配方案隐蔽、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等，文献的偏倚风险评价等级分为3个等级，分别为低风险偏倚、高风险偏倚和不清楚。

1.6统计学分析 将原始数据录入软件RevMan 5.3。对所有录入文献进行异质性检验，如果P≥0.1，并且I2<50% 时则意味着不存在明显的统计学异质性，使用固定效应模型分析；如果P<0.1，并且I2≥50% 则意味着存在统计学异质性。假如异质程度在可接受范围内，选择随机效应模型进行合并分析，同时要根据具体情况进行亚组分析、敏感性分析及Meta回归来解释异质性的来源。其中二分类变量采用相对危险度(RR)进行统计量分析；连续性变量采用均数标准差(MD)或加权(SMD)为合并效应量，并计算其95%CI。

2 结 果

2.1文献检索结果 检索相关数据库获得的文献共228篇，包含中国知网28篇，维普51篇，万方71篇，CBM 78篇，英文数据库未检索到相关文献，通过其他途径检索到的文献为0篇。对检索到的文献进行筛选，剔除重复文献，剔除后的文献数为161篇，进一步排除系统评价、评论、动物试验等文献，得到135篇文献。通过阅读标题及摘要剔除研究内容不吻合的文献，初步筛选获得21篇文献，复筛通过全文阅读后排除试验设计不严谨的文献，获得16篇文献，其中对于结局指标不一致的文献进行二次剔除，最终纳入14篇。

2.2文献特征 共纳入14项〔4～17〕临床RCTs研究，其中纳入失眠患者数量为1 354例，治疗组678例，对照组676例。对照组采用单纯右佐匹克隆治疗，治疗组采用中药联合右佐匹克隆治疗。14项研究〔4～17〕均统计了临床总有效率，10项〔4,6～8,10～14,16〕统计了PSQI，3项〔4,6,11〕统计了中医证候积分，3项〔9,12,17〕统计了不良反应率。见表1。

表1 中药联合右佐匹克隆治疗失眠RCTs研究的基本特征

续表1 中药联合右佐匹克隆治疗失眠RCTs研究基本特征

2.3研究文献偏倚风险评估 11篇〔4～6,8～11,14～17〕采用随机数字表法产生序列，3篇〔7,12,13〕仅提及使用随机分组，并未说明具体随机方法。14项研究均未对随机分配方案隐藏进行描述，均未实施双盲法，其中1项〔4〕研究报道了入组后脱落病例数量，并告知脱落原因。采用Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量评价，见图1、图2。

2.4Meta分析结果

2.4.1总有效率 对14项研究结果进行异质性检验，I2=82%>50%，且Q检验的P<0.000 01，这意味着录入的文献之间存在异质性，因此，需要对文献进行异质性查找，从而对录入的14篇文献进行敏感性分析，发现其中一篇文献郭全等〔6〕2021对异质性影响较大。剔除该研究，再次进行异质性检验，结果显示剩余的13篇文献之间不存在异质性(P=0.64>0.1，I2=0%<50%)，排除异质性后，采用固定效应进行分析。结果显示，两组间临床有效率存在差异有统计学意义(RR=1.29，95%CI：1.22～1.36，Z=8.64，P<0.000 01)，提示治疗组治疗效果是显著优于对照组，见图3、图4。

2.4.2PSQI 10项研究以PSQI为结局指标，共纳入967例患者，治疗组共484例，对照组共483例。异质性检验提示研究结果存在明显的异质性(P<0.000 01，I2=98%)，观察森林图发现，2项〔8,12〕研究的95%CI与其他研究无重合，2项〔14,16〕研究的疗效评价标准与其他不一致，故采用敏感性分析剔除其中4项研究(P=0.22，I2=29%)，提示这4项研究是主要的异质性来源，剔除4项研究后，使用固定效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组降低PSQI评分的效果显著优于对照组(MD=- 3.08，95%CI：-3.30～-2.86，P<0.000 01)，见图5、图6。

2.4.3中医证候积分 3项研究以中医证候积分为结局指标，共纳入235例患者，治疗组118例，对照组117例。异质性检验结果显示研究结果间存在明显异质性(P=0.08,I2=60%)，经敏感性分析剔除郭全等〔6〕后(P=0.29,I2=11%)，提示此项研究为主要异质性来源，剔除后该文献后，使用固定效应模型进行Meta分析。结果表明，与对照组相比，治疗组中医证候积分改善疗效更优(MD=-4.00，95%CI：-4.32～-3.67，P<0.000 01)，见图7、图8。

2.4.4不良反应率 3项研究纳入不良反应为结局指标，共纳入277例患者，治疗组139例，对照组138例。异质性检验结果提示研究结果间存在明显异质性(P=0.09,I2=58%)，观察森林图发现，李梅等〔9〕2015与其他两项重合度较低，剔除后异质性发生明显变化(P=0.49，I2=0%)，这意味着此项研究为主要的异质性来源。剔除该研究后，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组降低不良反应率与对照组无明显的统计学差异(RR=1.11，95%CI：0.45～2.71，P=0.82)。见图9、图10。

2.5发表偏倚 研究共纳入14项研究，分别以OR值、OR值对数标准误 SE(log〔OR〕)作为横纵坐标，采用漏斗图对两组临床总有效率比较的研究进行发表偏倚分析，结果显示漏斗图有一项研究在95%CI以外，说明纳入此项研究具有一定异质性；左下区域数量偏少，左右分布不对称，说明纳入文献样本量偏少，见图11。提示存在发表偏倚的可能性。

3 讨 论

研究表明，右佐匹克隆治疗失眠不良反应小，安全性较高〔21〕，本文不良反应纳入的文献较少，因此不良反应率组间无明显差异。本研究尚且存在一定局限性：①可纳入文献样本量少，未纳入英文文献，结局指标一致的文献少，未描述是否分配隐藏及使用盲法。②原始研究质量欠佳，存在一定的发表偏倚。③多数文献未提及两组治疗的安全性及不良反应等问题，导致对安全性无法做出明确评价。④中医药根据辨证论治遣方组药，根据患者个体差异加减用药，难以衡量药物加减对疗效产生的影响，从而增加了异质性。

综上，中药联合右佐匹克隆治疗失眠能够一定程度改善患者睡眠障碍，且安全性较高。在今后的研究中尽可能采用更高质量的方法学研究，临床试验尽可能参考国际报告的相关规范来实施，降低临床试验的偏倚风险。