临床药师参与产ESBLs肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的药学实践

张乃菊，夏 娟，张 帆，黄 睿，陈天平，陈 重，刘金春

(1.蚌埠医学院第一附属医院，安徽 蚌埠 233004；2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008)

肺炎克雷伯菌是一种常见的革兰阴性杆菌，是引起院内感染的第二大病原菌。高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKp)是从传统肺炎克雷伯菌中分离出来的具有高毒力、高黏性的侵袭性细菌，其表现出的高毒力会引起健康人发生侵袭性感染，严重者会危及生命[1]。hvKp患者多伴随有多部位受累，例如肺、骨头、关节、 肾脏、脾脏、软组织、皮肤、眼、前列腺和中枢神经系统等，最高比例达到观察患者人数的80%。且远处转移的患者常伴有灾难性的后遗症，例如失明和中枢神经系统后遗症。正确、充分、及时的抗菌药物是治疗高毒力肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的重要手段，本文通过1例高毒力肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的病例探讨抗感染临床药师在复杂性血流感染治疗中的作用。

1 临床资料

患者，男，76岁，身高162.9 cm，体重61.7 kg,体重指数：23.3 kg/m2，因“反复发热一月余”于2018年8月29日入感染科。患者2018年6月26日因“胰头占位”在普外科行“胰十二指肠切除术+营养性空肠造瘘术”，术前留置右侧颈内静脉导管以备术后肠外营养。7月26日患者右侧颈内静脉导管留置处局部皮肤有红肿，出现发热，体温最高达40 ℃，拔出导管尖端可见脓性分泌物，右侧颈内静脉置管导管头培养和血培养均提示肺炎克雷伯菌，药敏结果显示ESBLs(Extended Spectyum β Lactamase，超广谱β内酰胺酶)检测阳性，哌拉西林他唑巴坦MIC≤4 mg/L敏感，头孢替坦≤4 mg/L敏感，头孢他啶≤1 mg/L敏感，头孢曲松16 mg/L耐药，头孢吡肟≤1 mg/L敏感，氨曲南2 mg/L敏感，亚胺培南≤1 mg/L敏感，丁胺卡那≤2 mg/L敏感，庆大霉素≤1 mg/L敏感，妥布霉素≤1 mg/L敏感，环丙沙星1 mg/L敏感，左氧氟沙星1 mg/L敏感，复方新诺明≤20 mg/L敏感，诊断“败血症”。先后给予头孢哌酮舒巴坦3 g，q12 h(7月26～29 日)、亚胺培南西司他丁钠1 g，q8 h(7月29 日至8月9日)抗感染治疗2周，体温恢复正常，8月13日出院。期间患者眼睛无红、肿、 热、痛等特殊表现，视力正常。8月25日凌晨2点受凉后出现发热，体温最高达40.0 ℃，伴畏寒寒战，感乏力、全身酸痛，自服感冒灵效果不佳。8月26日就诊于当地医院，予头孢尼西钠和退热处理但效果不佳。 8月27日入住该院，予美洛西林钠舒巴坦抗感染治疗，当日夜间23点左右患者出现心慌不适，最低血压84/47 mmHg，予以补液、多巴胺升压治疗。8月28日下午患者再次出现高热，伴左眼失明，血培养为肺炎克雷伯菌，ESBLs，抗菌药物调整为比阿培南0.3 g，q8 h加强抗感染治疗。为进一步诊治来我院就诊，拟“败血症、感染性休克”收住入院，患者既往有2型糖尿病病史18年，降糖方案采用阿卡波糖50 mg，tid和门冬胰岛素30注射液早12 U，晚12 U，但血糖控制不佳。入院时诉左眼失明，肿胀，无光感，右眼视物正常。体格检查：左眼红肿热痛明显，左眼球结膜水肿，左侧瞳孔对光反射迟钝。B超检查提示左眼继发性视网膜脱落，玻璃体浑浊。

眼科会诊考虑左眼眼内炎，全身继续使用比阿培南抗感染治疗，局部使用左氧氟沙星滴眼液，妥布霉素地塞米松滴眼液、阿托品眼膏。9月5日行“左眼玻璃体切割+复杂视网膜复位+前膜剥除+前房积脓清除+白内障摘除+虹膜周边切除+玻璃体腔注药术(万古霉素1 mg/0.1 mL)”，眼内分泌物培养+药敏三次均示产ESBLs肺炎克雷伯菌，药敏详情同前，诊断“败血症、左眼眼内炎”，同时伴有肺部感染。颈部B超提示：右侧颈内静脉内栓子，长约10.0 cm(细菌性栓子？)。因病灶位于之前右颈内静脉穿刺置管周围，故考虑为细菌菌栓。临床药师建议增加比阿培南剂量为0.6 g，q12 h。待患者体温恢复正常，多次血培养阴性，左眼肿胀明显好转，肺部病灶较前吸收，比阿培南使用满4周疗程后停药。10月4日患者出现右颈部肿痛，进行性加重，继之出现左眼睑红肿，体温37.7 ℃，体格检查：右颈部扪及约8.0 cm×5.0 cm长条形包块、质硬、活动度欠佳、皮温高、有触痛。颈部CT平扫增强提示：右侧颈部皮下软组织肿胀伴肿大淋巴结，诊断右颈部脓肿。临床医生使用哌拉西林他唑巴坦抗感染。临床药师认为哌拉西林他唑巴坦不足以覆盖如此高毒力的肺炎克雷伯菌，并建议停哌拉西林他唑巴坦，采用比阿培南0.6 g，q12 h抗感染治疗。10月11日行右颈部脓肿切开引流术并留取脓液标本，后三次脓液培养均示肺炎克雷伯菌，药敏详情同前，血培养阴性，临床药师建议更换比阿培南为亚胺培南西司他丁钠(病情稳定后减量为1 g，q8 h，0.5 g，q6 h)联合环丙沙星0.2 g，q12 h抗感染治疗，血培养阴性，患者体温正常，右颈部肿痛明显改善，复查CT示局部脓肿消退。左眼睑红肿消退。11月6日临床药师根据药敏单建议抗菌药物降阶梯为注射用头孢他啶2 g静滴q12 h(11.6～11.19)抗感染，两次复查血培养阴性。复查颈部B超提示：右侧颈部颈静脉旁脓肿(1.8 cm×1.0 cm)，右侧颈静脉栓子。患者病情平稳，准予出院。出院带药临床药师建议左氧氟沙星片0.5 g口服每天1次用两周、阿莫西林克拉维酸钾分散片685.5 mg口服每天2次用两周。随访四个月无任何不适。该患者肺炎克雷伯菌毒力基因示：iron(+)和 rmpA(+)，rmpA为黏液表型A基因的调节因子。

2 分析与讨论

hvKp是从传统肺炎克雷伯菌中分离出来的具有高毒力、高黏性的侵袭性细菌，其表现出的高毒力会引起健康人发生侵袭性感染，严重者会危及生命[1]。肺炎克雷伯菌是一种易产生耐药性的细菌，耐药肺炎克雷伯菌感染已成为抗感染治疗的严重问题，产ESBLs菌株的检出率为20.7%～65.2%。本文通过对1例产ESBLs高毒力肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的抗感染治疗方案进行脉络梳理，探讨抗感染临床药师在肺炎克雷伯侵袭综合征中的治疗作用。

普外科第一次发现是产ESBLs肺炎克雷伯菌，先选用头孢哌酮舒巴坦，但疗效欠佳，后选用亚胺培南西司他丁钠，此为选药合理。产ESBLs菌株感染治疗的主要抗菌药物包括碳青霉烯类抗生素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂、头霉素类、氧头孢烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、黏菌素和多黏菌素B、甘氨酰环素类、磷霉素、呋喃妥因[2]等。在治疗严重感染或难治性感染时，头孢哌酮舒巴坦剂量应加至为3 g，q6 h。本案例初始治疗使用头孢哌酮舒巴坦3 g，q12 h用量偏小，是导致疗效不佳的可能原因。碳青霉烯类抗生素对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对产ESBLs菌株引起的重症脓毒症或脓毒性休克患者，可直接选用碳青霉烯类抗生素[2]。后来在没有复查血培养、不清楚血液中的细菌是否完全清除的情况下停药。停药2周后患者受凉感染复发。临床医生应该在停药前复查血培养，若血培养转阴后再使用1周亚胺培南西司他丁钠即可。感染复发后在当地医院获得血培养为革兰阴性杆菌，选用比阿培南及剂量合理。来至我院感染科住院时请眼科会诊考虑左眼眼内炎，应该立即经验性地玻璃体腔注入万古霉素(1.0 mg/ 0.1 mL)和头孢他啶(2.25 mg/0.1 mL)或阿米卡星 (0.4 mg/0.1 mL)[3]，因为玻璃体腔内注射时间的早晚与预后有密切关系。48 h内玻璃体腔内注射应用敏感抗生素可能会保留一部分患者的最终视力，而发病48 h后给予药物干预最终视力较差[4]。玻璃体切除术可减少细菌和炎症负荷，再联合手术后抗生素眼内注射有助于有效清除病原菌及脓性物质，减少炎症负荷，还有利于抗生素在玻璃体内的渗透[5]。该患者5 d后才行手术并行玻璃体腔内注射。因为之前血培养是肺炎克雷伯菌，眼科医生首先要考虑到内源性肺炎克雷伯菌性眼内炎(endogenous Klebsiella pneumoniae endophthalmitis，EKPE)，并给予碳青霉烯药物玻璃体腔注射，而不应该玻璃体腔注射仅仅为万古霉素。2018年9月13日颈部B超：右侧颈内静脉内栓子，长约10.0 cm(细菌性栓子？)。因病灶位于之前右颈内静脉穿刺置管周围，故考虑为细菌菌栓。临床药师建议增加比阿培南剂量为0.6 g，q12 h并保证疗程不少于4周，该建议被采纳。然而停药1周即复发，笔者考虑为颈部脓肿没有进行外科清除，细菌持续从病灶播散入血液。临床药师建议立即使用碳青霉烯类药物。10月8日使用哌拉西林他唑巴坦治疗为不合理，此时应该使用美罗培南、亚胺培南西司他丁碳氢霉烯类药物以覆盖如此复杂的高毒力肺炎克雷伯菌感染，为增加脓肿组织穿透力，此时可联用喹诺酮类药物环丙沙星、左氧氟沙星或磷霉素。因为喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、中度感染，药敏试验示敏感可作为产ESBLs菌株重症感染的联合用药[2]。该患者产ESBLs肺炎克雷伯菌药敏报告单每次均显示环丙沙星和左氧氟沙星敏感。在进行右颈部脓肿切开引流术后，临床药师建议使用亚胺培南西司他丁钠联合环丙沙星。此处改治疗药物为亚胺培南西司他丁钠，考虑比阿培南常规剂量不足以应对如此复杂的感染。联用环丙沙星以增加颈部脓肿组织穿透力。但环丙沙星给药剂量和频次偏小，可用至0.4 g，q8 h。笔者认为外科清除颈部脓肿后，在排除身体其它部位迁徙性病灶情况下，血培养阴性后再使用抗菌药物1周疗程已足。该患者11月6日临床药师建议降阶梯为头孢他啶，是因为2014年中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识指出[2]产ESBLs菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌MIC值的相关性更为密切，而非是否产ESBLs。对于高度敏感(MIC≤2 μg/mL)的情况下可使用相应头孢菌素。该患者的头孢他啶MIC为≤1 μg/mL。产ESBLs细菌对阿莫西林克拉维酸较为敏感，可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染[6]。为巩固治疗，临床药师建议出院带药时为阿莫西林克拉维酸钾联合使用左氧氟沙星以增强疗效。

综上，抗感染专业临床药师遇见复杂性血流感染时利用自身专业的优势和作用，最大程度地提高了治疗效果，充分体现出临床药师在临床治疗团队中扮演着不可或缺的角色。