甲氨蝶呤在剖宫产瘢痕妊娠治疗中的应用

赵月明

湖南省第二人民医院 湖南 长沙 410000

剖宫产瘢痕妊娠（CSP）是指既往有一次或多次剖宫产史，当再次妊娠时妊娠囊着床在前次剖宫产子宫瘢痕处，这个诊断具有时限性，只限于孕12周之前。Larsen J V等[1]在1978年首次报道，其发病率为1∶180 0～1∶250 0，在异位妊娠中占4.20%[2]。近年来，二孩政策的开放及影像学检测手段的提高使其发病率有明显的上升趋势。因其病情发展快且临床表现无特异性，常严重威胁患者的生命安全，故需早期诊断，及时治疗。甲氨蝶呤（MTX）作为一种特殊类型的杀胚药，通过抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸合成受阻，干扰DNA﹑蛋白质的合成，从而抑制滋养细胞增长，破环绒毛，达到杀胚的作用，是输卵管异位妊娠保守治疗的首选药物[3]。由于CSP﹑宫角妊娠等特殊部位妊娠往往绒毛活性较高，血人绒毛膜促性腺激素（HCG）浓度高，而通常认为过高水平的HCG往往预示着MTX治疗效果不佳。因此过去认为CSP﹑宫角妊娠等是MTX保守治疗的相对禁忌证。近年来，MTX同样可应用于CSP的保守治疗，其临床应用方法多样，但目前尚无MTX应用的统一标准，本研究就此进行综述。

1 MTX单独应用

1.1 应用指征

2016年，我国剖宫产瘢痕妊娠诊治专家共识中指出对于生命体征平稳﹑孕周小﹑HCG低的患者可采用MTX保守治疗[4]。同样Tanaka K等[5]进行的一项为期10年的回顾性研究发现，孕周越大﹑初始HCG越高及胚胎心管搏动的出现与MTX治疗失败密切相关。但目前关于采用MTX治疗的具体孕周及HCG截断值并未明确定义。Kutuk M S等 [6]对单独应用MTX治疗的13例CSP患者情况进行了回顾性研究，13例患者平均HCG为（1124 0.3±9812.6）mIU／mL，所有患者均成功治愈，因此该研究认为当HCG＜20000mIU／mL，妊娠囊直径＜3cm时MTX治疗的成功率高。尽管该研究中所有患者均成功治愈，但由于该研究样本量过少，无法进行有意义的统计比较，结论具有局限性。Doroszewska K等 [7]研究纳入了18例经MTX治疗的CSP患者，其中1例患者在MTX治疗后HCG上升，后选择行B超监测下清宫术，2例患者在治疗后4～6周出现明显的阴道出血，最终行宫腔镜手术。此研究提出当HCG＜5000mIU／mL，孕周＜8周及胚胎无原始心管搏动时可选择MTX治疗。该研究同样存在样本量少的问题，但对MTX保守治疗指征的探讨进行了有意的尝试。尽管目前对于MTX应用的适应征尚无明确标准，但在临床工作中我们需综合考虑患者一般状况﹑孕周大小﹑HCG水平﹑CSP类型及患者意愿等决定是否采用MTX治疗，当患者无大量出血﹑子宫破裂等征象，仍有生育要求且不愿接受手术治疗﹑孕周偏小且HCG水平较低﹑非Ⅲ型CSP时，可考虑MT X药物保守治疗。另外对于保守手术后HCG下降缓慢或不降反升的患者可采用MTX治疗。

1.2 用药方案

MTX全身用药简单方便，尽管治疗时间较长，但对于要求保留生育功能且不愿接受手术治疗的患者意义重大。肌内注射是MTX全身用药的主要途径，包括单剂量和多剂量方案。单剂量用药方案与输卵管妊娠治疗时相同，一般采用50 mg／（m2体表面积）单次肌肉注射，单剂量方案在临床上最为常用。多剂量注射方案是指在第1﹑3﹑5﹑7 d肌注1m g／（m2体表面积）MTX，在第2d﹑第4d﹑第6d和第8d肌注0.1mg／（m 2体表面积）四氢叶酸[8]。目前关于多剂量注射方案仍存在争议，多剂量注射方案与单剂量方案疗效相似，徒增患者的副反应，不建议采用。由于妊娠囊周围多是纤维性瘢痕，血管少，全身用药时吸收缓慢，而经阴道妊娠囊内注射MTX可在短时间内使局部药物浓度升高，抑制滋养细胞增长，加速胚胎脱落，缩短治疗时间，同时局部用药可明显减轻药物副作用，因此，经阴道局部妊娠囊内注射MTX的方式保守治疗CSP更为安全有效。在一项回顾性病例对照研究[9]中，26例患者在B超监测下行经阴道妊娠囊内MTX注射，而另外15例患者行MTX肌肉注射（50 mg／m2体表面积），其中局部用药患者的平均孕周大于全身用药患者，结果显示，前者治疗成功率明显高于后者（93.75%v s73.33%）。且在该研究中可观察到局部用药后患者未出现肝肾功能损害及白细胞﹑血小板减少等骨髓抑制反应。关宝星等[10]研究报道，经阴道妊娠囊内注射MTX的方式可缩短HCG下降至正常水平和包块完全吸收的时间，临床治愈率也高达93.33%。

1.3 疗效监测及并发症

MTX治疗期间需进行疗效监测，监测指标包括相关的临床征象﹑HCG下降程度及超声下包块的变化。用药期间需严密观察患者的自觉症状﹑生命体征及有无出血征象等，一旦发生大量阴道出血﹑剧烈腹痛或生命体征不平稳等情况时，应尽快调整治疗方案，挽救患者生命。HCG的变化趋势是评价CSP治疗有效与否最为敏感且精确的指标，在MTX治疗后需每周监测HCG水平，当HCG下降＞15.00%时认为治疗有效[11]。Uludag S Z等[12]在研究中观察到，在患者全身用药的初始2d，HCG不但没有降低，反而出现升高，推测这种现象是由于MTX在最初到达滋养层细胞时，加剧了细胞毒性溶解，因此文章指出，在MTX用药之初HCG监测不可过早。HCG常在MTX治疗后60 d左右恢复正常。HCG升高或者下降之后再次升高以及B超提示，包块增大或包块周围血流信号持续存在等均作为MTX治疗失败的指征，出现这些情况时应及时与患者沟通，调整治疗方案。MTX治疗CSP的主要并发症为子宫破裂﹑阴道大出血，可危及患者生命。值得注意的是，目前的临床数据显示单纯MTX治疗CSP的成功率仅为50.00%～62.00%[13]，因此，单纯药物治疗不作为CSP治疗的首选方案，但其可能的治疗价值尚需要进一步研究明确。

2 MTX术前预处理（MTX联合妊娠组织去除术）

2.1 MTX预处理疗效

Ⅱ型﹑Ⅲ型CSP或孕周较大的Ⅰ型CSP（孕周＞8周）患者术中出血风险高，MTX可用于术前准备阶段。理论上通过MTX预处理阻止妊娠囊生长，从而降低手术中大量出血等风险。据报道，MTX联合妊娠组织去除术治疗CSP的成功率可达80.00%[14]。MTX预处理同样包括全身用药及局部用药两种方式。Xiao Z等[15]将MTX预处理后行手术治疗的患者与单纯行手术治疗的患者进行比较，结果显示后者不仅术中出血量多，而且术后胚胎残留率高达21.43%。

2.2 MTX预处理后的手术时机

对于MTX预处理后手术时机的选择，周琴琴等[16]对MTX治疗后行宫腔镜下妊娠组织电切术的手术时机进行了临床观察，其结果认为，在MTX预处理后及时复查HCG及B超，当HCG水平下降，胚胎心管搏动消失时，进行手术治疗，可以明显减少患者出血量和住院时间，保留患者生育功能。Li Y等[17]在探讨不同方法治疗CSP疗效的研究中，选择在MTX预处理后等待HCG充分下降，当HCG呈对数下降至50 0mIU／mL时行宫腔镜手术，此时行手术治疗一方面降低了手术中出血的风险，另一方面研究者认为尽管此时HCG低，但若不采用手术治疗，患者住院时间﹑阴道出血时间明显延长，且仍有治疗后期发生大出血的风险。当然，同样也存在MTX预处理失败的可能，当MTX预处理后HCG不降反升或超声显示包块增大时，需结合患者临床表现﹑CSP类型等指标决定是否重复MTX预处理方案或改用其他治疗方案。由此可见，MTX预处理的应用指征及预处理后手术时机的选择仍是需要探讨的问题。

3 子宫动脉化疗栓塞（UACE）

3.1 UACE的疗效

UACE[18]是指将MTX与子宫动脉栓塞术（UAE）联合应用。其方法为将MTX通过子宫动脉注入，使MTX局部发挥作用，而后用栓塞材料如明胶海绵颗粒（0.5～1.0 mm）栓塞子宫动脉。栓塞后进行血管造影提示妊娠囊的血管分布完全阻塞。通过此种方法应用MTX，相当于MTX的局部用药，低剂量的MTX会产生高的局部药物浓度，更可有效杀胚，还可将系统毒副作用降到最低。同时UAE阻塞妊娠囊周围血供，不仅可降低大量阴道出血的风险，还可阻止妊娠囊进一步生长，使其逐渐萎缩吸收。合适的栓塞材料﹑足够的MTX剂量以及完全阻塞妊娠囊血供是子宫动脉化疗栓塞成功的关键[19]。陈玉清等[20]研究纳入60例拒绝手术的CSP患者，其中22例行单纯MTX肌肉注射，38例行UACE，结果显示，单纯MTX治疗组中6例（27.30%）失败，UACE组中2例（5.30%）治疗失败，且子宫动脉化疗栓塞组住院时间﹑HCG转阴﹑正常月经恢复时间均较单纯MTX化疗组显著缩短，证实UACE治疗CSP是有效的。

此种方法虽通过MTX及血供减少双重打击阻止妊娠囊生长，但因妊娠囊吸收缓慢，随着时间延长，阴道出血则难以避免。单纯通过UACE治疗CSP，妊娠囊吸收时间长，HCG下降缓慢，仍有阴道大量出血甚至切除子宫的风险，故建议在UACE后行妊娠组织去除术。有研究通过45例病例回顾性分析了UACE联合手术的可行性[21]，所有患者在行UACE手术后24～72 h进行超声检查及HCG水平评估，其中36例患者行UACE后因持续阴道流血或妊娠囊直径大于5cm，在术后2～12d行妊娠组织去除术，手术中出血量少，术后无明显并发症。既然选择手术作为治疗的终点，UAE联合MTX化疗可能没有必要甚至有增加患者创伤的风险。Gao L等[22]研究将UACE后行清宫术的患者与UAE后清宫术的患者对比，尽管两组手术成功率﹑术中出血量无明显差异，但前者可明显缩短HCG正常化时间及住院时间。李素霞等[23]将120例CSP患者分为UACE治疗组和UAE治疗组，两组均在72h内行手术治疗，结果显示，UACE治疗组HCG转阴﹑阴道出血时间及住院时间均较UAE组缩短，且两组不良反应如骨髓抑制﹑肝肾功能异常等发生率差异无统计学意义。因此研究认为，相对于UAE联合手术治疗，UACE联合手术治疗不仅不会增加患者副作用的发生率，反而提高了治愈率﹑减少住院及出血时间。一般认为，UACE后24～48h内手术治疗的效果最佳[24]，随着时间延长，血管再通及子宫动脉侧支循环建立会导致再次出血，因此要严格把握子宫动脉化疗栓塞后手术的时机，尽量减少出血。

3.2 UACE的相关争议

CSP治疗后是否影响患者的生育能力是选择治疗策略的关键因素之一。因子宫动脉栓塞阻断了子宫的血液供应，部分学者认为UACE可能对生育能力有不良影响，建议对有生育要求的女性应谨慎应用[25]。魏丽坤等[26]研究发现，UACE并不会对生育年龄妇女（＜40岁）的生育能力产生不利影响，曾接受过UACE的妇女可正常妊娠，且围产期结局与正常妊娠妇女无明显差异。但目前少有研究探讨UACE治疗CSP后对患者的未来生育能力的影响。Zhang X等[27-32]研究发现，20例宫颈妊娠患者在UACE术后2～4个月后恢复月经，在16例尝试再次怀孕的女性中，有8例（50.00%）在1年内正常妊娠。因此，在制定治疗方案时还需考虑患者的年龄﹑有无生育要求等重要因素，对于年龄偏大﹑仍有生育要求的患者，应谨慎选择UACE治疗，尽量避免对子宫造成不良影响，影响生育。

3.3 MTX应用期间的不良反应

MTX的副作用主要包括消化系统症状﹑骨髓抑制﹑肝肾功能受损等，MTX治疗期间虽可出现上述症状，但表现轻微，且有自限性，多在停药后恢复。但对于本身具有肝肾功能异常的患者有致死性，因此用药前可先行肝肾功能﹑血常规等相关检查，用药期间对相关指标进行监测。需要明确的是MTX对卵巢储备功能及生育能力无明显影响，且对下次妊娠无致畸性[33-36]。

4 结语

近年来，随着剖宫产率的升高及诊断水平的提高，CSP的发生率不断上升。但目前病因学仍不明确。CSP临床表现无特异性，患者多在停经后常规检查中发现，部分患者可出现阴道点滴出血，也有部分患者在出现不明原因大量阴道出血﹑剧烈腹痛急诊入院时发现，此时因病情危重，常常不得不接受手术治疗甚至子宫切除术。经阴道超声是诊断的主要手段，不仅能对CSP进行分型，同时随着经阴道超声技术的广泛应用，CSP常在早期被发现，明显增加了MTX保守治疗的时间窗，为行MTX治疗提供了可能。尽管目前已有大量证据表明MTX治疗CSP是安全有效的，但关于MTX治疗的适应证﹑用药方案等仍存在争议，很多问题需要进一步研究明确。在临床工作中需根据患者年龄﹑是否有生育要求﹑CSP分型﹑有无大出血征象﹑HCG水平﹑孕周大小等因素制定治疗方案，做到个体化治疗。