破壁稳定同位素试剂

文/雷 雯 孙 雯

稳定同位素是核技术产业的重要组成部分，近年来国外对其发展的限制政策越来越严格。目前，全球同位素试剂产品已超过2万种，但我国自主研发的产品不足3%，尤其是位于产业链前端的原料，严重依赖进口，已经成为制约我国相关产业发展的重大瓶颈。

广泛应用于前沿科技领域

一提到同位素，很多人自然就会联想到放射性，不免有点担心：它会危害我们的身体健康吗？

迄今为止，人类已发现的118种元素有3000多种同位素，其中不具有放射性的稳定同位素有274种，这些稳定同位素大多数存在于自然界，与宇宙共生，与生命共存。

常见的稳定同位素有碳-13（13C）、氮-15（15N）、氧-18（18O）和氢-2（2H/D）等，被广泛应用于食品环境检测、临床诊断、现代农业、生态碳氮循环等前沿科技领域，与国民经济和人民生活密切相关。

例如，在生活中常见的稳定同位素产品是用于幽门螺旋杆菌检测的呼气试剂——13C-尿素。幽门螺旋杆菌会产生相对特异的尿素酶，该酶可分解尿素产生NH3和CO2，CO2在胃肠道吸收后进入血液循环，随人的呼气从肺排出。受试者口服13C-尿素后，若胃内存在幽门螺旋杆菌，就可将13C-尿素分解为13CO2从肺呼出。受试者口服13C-尿素后半小时左右，呼出气体中的13CO2可达到峰值，收集服药前后呼出的气体，检测气体中的13CO2，即可判断是否感染了幽门螺旋杆菌。

稳定同位素应用广泛，美、日、欧等发达国家和地区很早就在此领域投入大量资源并进行研究，完善了与应用需求相关联的上下游全产业链，制定标准与规范，并且建立包括ISO 17025、ISO 17034、ISO 13485、GMP等在内的完善的质量体系。

标准规范被“卡脖子”

20世纪50年代开始，以上海化工研究院等为代表的中国企业开始从事稳定同位素及相关产品的研究，成功开发了重水分离制备工艺、化学交换法生产工艺、低温精馏装置，使15N、18O 等实现产业化。“十二五”“十三五”期间，我国对科研试剂的研发投入逐年增长，国内越来越多的企业开始从事稳定同位素试剂的研发或销售，产业发展生态初步成形。

尽管我国稳定同位素在15N、18O等领域有了一定的突破，但部分国产稳定同位素试剂在制备过程中存在的不稳定、制备关键技术缺失等问题仍亟待解决。国产原料缺乏、试剂制备流程无标准化与程序化、试剂共性关键技术缺失，以及高纯试剂、生化试剂等科研试剂评价技术标准与国际脱钩等原因，导致了国产稳定同位素试剂竞争力远低于国外同类产品。尤其在评价标准方面，如临床诊断领域，国际公认的核心质量评价指标是围绕应用领域的测量结果准确性来开展产品评价，采用分析灵敏度、特异性和精密度等指标评价检测结果，而国内因缺乏系统性的评价标准，只能集中在试剂产品本身化学纯度或同位素丰度的评价上，一定程度上影响了产品的市场信誉度。

目前，我国实现自主研发的同位素试剂只有约700种，国内试剂公司大多以代理国外品牌为主，97%以上的试剂需要进口。关键指标评价技术不统一、规范标准无法与国际接轨，已经成为国内试剂行业健康发展的“卡脖子”问题。因此，我国稳定同位素产业领域亟须建立完善的标准体系，实现产品质量指标及检测方法的标准化，进而提升产品质量，实现高端试剂的自主生产。

从共性关键评价指标突围

“十四五”期间，国家大力推动科技创新。同位素产业着力提升科研试剂自主研发与创新能力，将典型同位素试剂研发与科研试剂评价技术标准研究提升到新的高度，要求“建立稳定可控的同位素试剂制备流程，开展制备方法标准化和程序化研究，研制同位素试剂的质量评价技术体系”。

在这样的大背景下，国家重点研发计划《典型同位素试剂研发与科研试剂评价技术标准研究》获批立项，由上海化工研究院牵头组建研究团队，团队集合了国内从原料制备、高端应用试剂开发、检测技术开发、成果转化等产业链各环节的科研院所、高等院校和企业。

上海化工研究院不仅是国内最早开展稳定同位素技术研究的单位，也是国内唯一一家同时掌握15N、18O、22Ne等稳定同位素分离技术、产品制备和检测技术的科研院所，拥有雄厚的科研基础。该院通过课题研究，解决了同位素试剂、高纯试剂、生化试剂等科研试剂评价技术体系与国际脱钩的问题，以自主研制的同位素标记试剂和由欧美主导的高端核心生化试剂、高纯试剂、参考物质为研究对象，分别在分离纯化技术、杂质去除工艺、产品质量分析方法评价等方面开展研究，研制稳定同位素标记多肽、蛋白质等生命科学、食品环境领域参考物质，并通过质量平衡、同位素稀释质谱、定量核磁等技术，建立纯度定值方法，以确保定值结果的准确与计量学溯源性；构建基础通用的科研试剂技术标准体系，提升科研试剂产品质量和研发水平，使产品技术规格和等级达到国际品牌同类产品水平，不受制于人，为科学研究、电子产业、航空航天产业、生物医药等提供有力的科研基础保障和战略技术储备。

试剂共性关键评价指标和评价方法的建立，将成为我国稳定同位素产业领域解决“卡脖子”难题的突破口，为未来产业健康发展奠定技术基础。

全产业链的延伸与贯通

随着稳定同位素应用范围的逐步拓展，开展稳定同位素制备技术研究并形成产业化，不仅能够带来可观的经济效益，而且将产生巨大的社会效益。因此，我国迫切需要加快推动同位素资源整合，实现国产化同位素试剂全产业链的延伸和贯通，构建以龙头企业牵头、高校院所支撑、各创新主体项目协同的同位素产业创新联合体，建设同位素标记及应用研发平台，实现资源共享；对标国际一流稳定同位素企业（如美国CIL）实现“原料国产化→共性关键技术开发→高端应用试剂研制→质量评价体系建立”同位素试剂产业链的目标。

例如，随着氘代药物、核医药等生物医药领域国际前沿课题的提出，上海化工研究院持续自主创新，积极探索科技创新机制，与国内知名高校、科研院所、三甲医院开展产学研合作，建立全产业链开发模式，并制定了氘代药物、PETCT精准诊断用核药及前体、临床质谱诊断试剂盒全产业链开发的技术路线图，较快形成了具有自主知识产权的稳定同位素生物医药新产品产业链，使我国精准医疗所需的氘代药物原料、核药及前体、临床质谱检测试剂等摆脱了短缺困境，成为国内核医学领域开展新产品研发、成果转化、建设核药“上海品牌”的主要科研力量，为提高稳定同位素生物医药产业技术创新水平发挥显著的支撑作用。

结 语

未来，随着生物医药产业的发展，在该领域有着诸多应用的稳定同位素标记产品的需求量将呈现爆发式增长。在技术的不断创新下，我国稳定同位素产业也将以市场为导向，突破生产技术壁垒，实现从原料国产化到高端应用试剂的自主研制，建立完善的质量评价体系，形成具有自主知识产权和市场应用前景的新技术、新产品、新标准。