缺血性脑白质病变的rs-fMRI研究进展

张辉，丁菊容*，鄢成东，奉晨宇，李原，刘乙宏，张玉娇，丁鑫

作者单位：1.四川轻化工大学自动化与信息工程学院，宜宾 644000；2.四川轻化工大学人工智能四川省重点实验室，宜宾 644000；3.成都医学院临床医学院，成都 610000；4.成都医学院第一附属医院神经内科，成都 610000

缺血性脑白质病变(white matter lesions，WML)是老年人中常见的脑小血管疾病之一，通常位于脑室周围和皮质下。WML 也称为脑白质疏松症或白质高信号，在MRI 上表现为高信号[1]。WML 的进展缓慢、隐匿性强、患病率随年龄的增长而增长[2-3]，但是其发病机制尚不明确。WML 为局部脑血流灌注不良[4]，其病理基础包括神经纤维的髓鞘丢失、微血管病变、少突胶质细胞损伤、星形胶质细胞增生等[5]。神经心理学和神经影像学研究的结果表明，WML 可能导致认知和运动功能下降，尤其是执行功能、记忆和注意力的下降[6]。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)不仅易于信号的采集、信噪比高，而且能够很轻易地识别不同患者群体的功能区域[7]。因此，rs-fMRI常被用于测量患者的自发性大脑活动，识别神经元活动异常的区域。采用局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、功能连接、静息态网络、图论分析以及低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)对WML患者的rs-fMRI数据进行分析，可以有效地探究WML患者的潜在发病机制。

1 ReHo分析

ReHo通常使用肯德尔一致性系数来衡量给定体素与相邻体素的时间序列同步性，其优点可直接观察到局部脑区神经活动的时间同步性[8]，这有助于探究WML 患者脑局部活动的异常。

2017年Ding等[9]发现与健康受试者相比，WML患者在默认模式网络(default mode network，DMN)、背侧注意网络(dorsal attention network，DAN) 以 及 额 顶 控 制 网 络(frontal-parietal control network，FPCN)的ReHo 值出现显著异常。DMN 和DAN 是两个相对立的网络，DMN 负责内部定向认知[10]，DAN负责外部定向认知[11]，两者分别对内部和外部定向认知做出相反的反应[12]。FPCN在解剖学上被认为是用来整合调节来自DAN和DMN两个相对大脑系统的信息[13]。这些研究结果表明，FPCN的大脑活动异常可能会对DMN和DAN做出错误的调控，从而影响了患者的认知功能。此外，2019年Ye等[14]发现伴有认知障碍的WML 患者在左侧颞中回、右侧颞上回和颞横回的ReHo 值显著高于正常对照组。此前，有研究表明WML 能够引发颞叶的萎缩而导致患者存在语言记忆上的缺陷[15-16]。这些研究表明，大脑颞叶的自发性大脑活动异常是导致WML患者认知障碍的一个原因。

Ding 等[9]的研究还发现与正常组相比，WML 患者在右侧小脑、中央前回、中央后回、双侧辅助运动区的ReHo 值异常。这提示WML 患者的运动神经网络活动可能出现紊乱。值得注意的是，ReHo 的减少主要发生在患者的前脑区域，而ReHo 的增加则发生在其后脑区域，这可能表明大脑后部的自发性大脑活动调控失败。

ReHo 分析反映的是大脑局部区域功能的一致性和连通性，具有很高的重测信度[8]。不足之处是ReHo 无法检测出远程区域之间的大脑活动同步信息以及某个脑区的活动强度。

2 功能连接分析

脑功能连接描述的是不同脑区的功能性信号在时间维度上的相关程度，反映不同脑区之间的连接强度。1995 年Biswal 等[17]首次提出利用两个脑区的rs-fMRI时间序列信号之间的相关系数来测量两个脑区之间的功能连接，以反映大脑区域间的信息传递情况。探讨WML 患者脑区之间的功能连接有助于理解WML 患者不同脑区之间的信息传递情况，以及WML通过皮质功能引起认知行为功能障碍的潜在机制。

Ishibashi 等[18]发现WML 患者在额叶、顶叶和颞叶内侧出现局部脑血流量的减少，这与WML 患者的认知功能下降密切相关。与无认知障碍的WML患者相比，伴有认知障碍的WML患者存在广泛增强功能连接[14,19]。2020 年Kumar 等[20]发现弥散性融合病灶的WML 患者存在功能连接的广泛增强；而在额叶与颞叶之间的功能连接降低。此外，轻度和中重度的WML 患者在丘脑间黏合与额中回之间的功能连接显著高于正常人；中重度的WML 患者在丘脑间黏合和中央前回之间的功能连接显著高于轻度的WML患者和正常人[21]。这些研究表明，大脑额叶、顶叶、枕叶和颞叶等区域的功能连接异常与WML 患者的认知障碍有关。此外，对于病情严重的患者，发现其特定脑区的功能连接会显著增强，这可能是减轻WML 对认知功能影响的一种缓解机制。

功能连接密度(functional connectivity density，FCD)是利用静息态功能连接数据集，在局部功能连接集群上分析时间维度上的相关性[22]。FCD 克服了基于种子点功能连接的局限性，刻画的是某区域的信息处理情况。FCD 包括短程FCD和远程FCD，其中短程FCD定义为体素与其局部范围内所有体素之间的功能连接数，也称为局部FCD；远程FCD 定义为全局FCD 减去局部FCD 之间的功能连接数，其中全局FCD 定义为体素与大脑中所有其他体素之间的功能连接数。

Ding 等[6]发现与正常人相比，WML 患者在右侧颞中回、右侧颞上回、中央前回和左侧尾状核的短程FCD 显著降低；在角回和顶下回的短程FCD 显著增加；以及在右侧中央前回和额中回出现显著增强的远程FCD。作者认为短程FCD 的增加是对颞叶区域短程FCD降低的一种代偿机制，远程FCD增加可能是一种皮质功能重组现象，是对中央前回和左侧尾状核中短程FCD减少的一种代偿反应。以往的研究表明[23-24]，大脑皮层在结构和功能上具有可塑性，尤其是在离受损区域较远的皮层区域。

功能连接分析对于是否需要回归全局信号存在争议，越来越多的研究表明全局信号的回归可能会产生虚假的功能连接差异[25]。此外，功能连接不能直接描述出某区域大脑活动的强度。

3 静息态网络

大脑是一个非常复杂的系统，研究发现大脑中存在着一些空间一致性的活动模式，即静息态网络[26]，维持着我们的日常行为功能。静息态网络能够反映大脑特定的感知和认知功能，在临床神经精神疾病中对静息态网络进行研究将有助于探索患者认知行为障碍的大脑工作机制[27-28]。

认知和行为的异常不仅与特定的皮质功能障碍有关，还与每个功能子网络之间的相互作用模式有关[29]。Ding 等[30]在研究WML 患者的功能连接模式时发现，与正常组相比，WML 患者在DMN、DAN、FPCN、感觉运动网络、听觉网络和视觉网络等网络之间的功能连接显著异常。值得注意的是，WML患者在听觉网络和视觉网络内的功能连接降低。在某种程度上，感觉运动网络、听觉网络和视觉网络之间的网络连接减少，可能是由于听觉和视觉网络内部功能连接的中断造成的。

2019 年Chen 等[31]发现WML 患者在突显网络和DMN 之间的功能连接强度随着认知功能受损的逐渐加重而降低。有趣的是，无论有无认知功能的损伤，WML 患者在突显网络和中央执行网络之间的功能连接均降低，但却随着患者认知障碍的加重而逐渐增强。此外，2020 年Shi 等[32]发现正常人、伴有非痴呆型血管性认知障碍的WML 患者和伴有血管性痴呆的WML 患者三组受试者在脑网络之间的有效连接差异有统计学意义。但是随着患者认知功能的逐渐受损，静息态网络之间的有效连接显著降低。这些研究表明在WML 患者认知障碍发展的早期，网络连接的代偿性增强。但是这种代偿性反应可能会在认知功能逐渐恶化的过程中受损。

总的来说，与正常组相比、WML 患者在静息态网络的内部以及网络之间的功能连接存在异常。在认知障碍发展的早期，WML患者脑功能网络之间的功能连接增加可能是一种补偿反应。但这种补偿反应在认知功能受损逐渐严重的过程中可能会消失。

静息态网络分析是从脑功能网络的角度去理解大脑，这有助于理解WML 与认知和运动功能受损的关系。由于大脑区域的划分尺度和方法并不一致，因此存在特定的区域同时属于多个静息态网络的情况。此外，静息态网络在认知神经科学中的应用以及对认知神经相关因素的理解存在争议[33]，即静息态网络与认知功能网络在空间和拓扑结构上不一致，对静息态网络的研究并不能完全理解认知功能网络[34]；对静息态网络的研究还会受到众多因素的影响，例如年龄[35]、疾病的病理机制以及患者的认知水平[32]。对此，在今后的研究中，可以对患者的静息态网络进行动态研究，从而更全面地探索静息态网络对认知功能网络的影响。

4 图论分析

大脑是一个复杂的脑网络，具有独特的小世界拓扑性质。图论分析从大脑网络信息传输的角度来描述大脑网络的小世界拓扑属性[36]。图论指标主要包括：特征路径长度、聚类系数、全局效率、局部效率和节点效率[37]。人脑网络具有很高的聚类系数和更短的特征路径长度[38]，在信息传递中具有很高的局部和全局效率[39]，被称为是信息处理效率最高的一种网络，能够确保以最大的限度提高各神经元之间的信息处理能力。

2019年Chen等[37]以脑室周围白质高信号(periventricular white matter hyperintensity，PWMH)患者作为研究对象，结果发现，伴有非痴呆型认知障碍的PWMH患者在额顶网络的全局效率显著低于认知正常的PWMH患者和正常人，在额顶网络和带状盖脑网络的局部效率明显低于认知正常的PWMH患者。这些发现表明伴有非痴呆型认知障碍的PWMH患者的功能网络受损，进而影响了WMH患者的认知功能。

同年Wang 等[40]发现与正常人相比，伴有非痴呆型血管性认知障碍的WML 患者和伴有血管性痴呆的WML 患者表现出较低的节点效率。与伴有非痴呆型认知障碍的WML 患者相比，伴有血管性痴呆的WML 患者在左侧中央沟盖表现出更低的节点效率。此外，与正常人相比，WML 患者的脑功能网络表现出较长的特征路径长度[40]和较低的全局效率[37,40]。较长的特征路径长度表明大脑相隔较远区域之间的信息处理被中断，全局效率的降低可能是脑功能具有可塑性的标志。

此外，2020 年Yang 等[41]发现与正常组相比，伴有认知障碍的WML 患者和无认知障碍的WML 患者的脑结构网络出现全局效率降低，特征路径长度增长。在节点水平上，与无认知障碍的WML患者相比，伴有认知障碍的WML患者在右中央前回和右侧颞中回表现出较长的特征路径长度，在右侧颞中回表现出较低的全局效率。对于认知功能受损更为严重的WML 患者，发现在节点水平表现出更长的特征路径长度以及更低的全局效率。

整体而言，伴有认知障碍的WML 患者出现了脑网络的紊乱。对于认知功能受损更为严重的WML 患者，其脑网络紊乱程度会显著增加。

图论分析描述的是脑网络的拓扑组织结构，可以从局部和全局两个角度分析大脑网络[42]。目前存在多种脑网络节点和边的定义方法，因此图论指标的改变能否完全解释患者大脑功能的变化还需要进一步的验证。

5 ALFF

将每个体素的血氧水平依赖时间信号进行带通滤波(0.01～0.08 Hz)处理，利用快速傅里叶变换将滤波后的时间序列变换到频域获得其功率谱，计算功率谱中每个频率的平方根，并在0.01～0.08 Hz内获得的均方根即为ALFF[43]。比率低频振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF)定义为低频范围(0.01～0.08 Hz)的每个频率的功率与整个频率范围(0～0.25 Hz)的功率比值[44]，其优点是提高了检测自发活动的敏感性和特异性。ALFF 和fALFF 反映的是静息状态下局部自发活动状态，这直接反映大脑在特定区域的活动强度。

先前的研究发现，无认知障碍的WML 患者在左侧楔前叶的ALFF 值升高[45]，伴有认知障碍的WML 患者和伴有血管性轻度认知障碍的WML 患者在楔前叶的ALFF 值降低[46-47]。相比于无认知障碍的WML患者，伴有认知障碍的WML患者左侧楔前叶的ALFF 值显著降低[45]。此外，2020 年Yokosawa 等[48]发现楔前叶自发性大脑活动的异常与早期的轻度障碍有着密切联系。这些研究表明，大脑楔前叶的自发性大脑活动异常对于理解伴有认知障碍的WML患者的病理生理机制具有重要意义。

Li 等[45]利用ALFF 检测WML 患者的自发性大脑活动，发现与正常对照组相比，无认知障碍的WML 患者在左侧颞中回的ALFF值升高。伴有认知障碍的WML患者在左侧颞中回的ALFF值显著低于无认知障碍的WML患者。2019年Wang等[46]研究发现与伴有血管性轻度认知障碍的WML 患者相比，伴有血管性痴呆的WML 患者在右侧颞下回的ALFF 值显著降低。此外，Rizvi等[15]早已发现额叶、顶叶和枕叶内的白质病变是通过内侧颞叶的萎缩影响记忆功能。这些研究表明，WML可能会引起颞叶的自发性大脑活动异常，从而导致WML 患者的认知功能受损。

与正常对照组相比，WML 患者在右侧中央前回、中央后回[47]、左侧海马旁回[49]的ALFF 值显著异常。伴有血管性轻度认知障碍的WML 患者在辅助运动区的ALFF 值增高[50]。此外，Ding 等[51]发现与认知正常的局灶性脑白质损伤(punctate white matter lesions，PWML)患者相比，伴有认知障碍的PWML 患者在左侧中央前回、右侧楔前叶和右侧小脑的fALFF值异常。作者认为，左侧中央前回和右侧楔前叶的自发性大脑活动异常与PWML 相关认知功能子区域的功能障碍有关。此外，PWML 对大脑额叶功能的损害还会加速帕金森病患者步态障碍的恶化[52]。

ALFF 和fALFF 揭示了区域的自发大脑活动信号强度，从能量角度反映大脑中各体素活动水平的高低。但也存在不足之处：ALFF 易受对脑活动无关的生理噪声的影响，fALFF 对于群体和个体之间的差异敏感度低于ALFF[53]。

6 局限性与展望

当下针对WML 的大多数研究存在研究样本量较少、研究方法单一等问题，实验结果有待进一步验证。因此，今后的研究可以从以下几个方面展开：第一，进一步扩大研究样本数量；第二，将fMRI 与其他成像技术相结合，或者结合相关的流行病理学、病理生理学以及遗传学，采用多模态的研究方法研究WML的发病机制；第三，由于WML进展缓慢且隐匿性强，因此WML所引起的相关疾病值得进一步的研究和预防。

目前对WML 的rs-fMRI 数据大多采用ReHo、功能连接、静息态网络、图论分析和ALFF等方法进行研究，以此来探究WML患者的脑功能机制。通过不同的rs-fMRI 分析方法，可以发现WML患者在DMN、FPCN以及小脑区域存在自发大脑活动的异常，这为阐明WML 患者伴有认知行为功能障碍的病理机制提供了影像学证据。此外，大脑在WML 恶化的不同阶段会对特定脑区的功能进行代偿，但随着WML 患者认知功能的逐渐受损，这种代偿可能不再有效。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。