胰腺癌患者术前预康复的研究进展

陈佳萍，施晓兰，李鹤

（浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科，浙江杭州 310000）

胰腺癌是消化系统肿瘤中恶性程度最高的。 美国癌症协会2020年公布的数据显示［1］，胰腺癌5年生存率仅为9%。 2015年我国中国恶性肿瘤流行调查结果显示［2］，我国每年有9.5 万例的新发病例及8.5 万例的死亡病例。 胰腺癌正严重威胁人类健康，对于早期胰腺癌，手术治疗无疑是最主要的治疗方式。胰腺手术具有术式复杂、切除范围大、术程长、并发症多的特点。 随着加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的兴起，该理念也运用到胰腺外科手术中，效果也得到了肯定。但既往ERAS 理念在围手术期的管理中更加注重术中及术后的干预，缺乏胰腺癌患者术前的个性化管理，如何运用术前康复干预降低术后并发症发生率，提高患者术后生存质量引发不少学者的关注。 预康复（prehabilitation）是基于ERAS 理念提出的术前优化策略， 通过营养支持、运动锻炼、心理干预等方式，提高患者机体功能，改善健康水平，以规避术后不良事件的发生，缩短住院时间，达到加速康复的目的［3］。 目前，就术前预康复尚无标准化指南，尤其针对胰腺癌术前预康复方案仍无形成共识。以往研究在预康复干预时机及方式、体能训练方案、持续时间及强度、患者依从性管理等方面均存在差异性。胰腺癌术前预康复内容更多的是对运动预康复的相关内容进行阐述，涉及到部分营养预康复的内容，但心理预康复及其他预康复模式鲜少提及［4］。本文就术前预康复的概念、胰腺癌患者术前预康复方案等进行综述，旨为今后我国构建最佳胰腺癌预康复计划提供依据。

1 预康复的概念

预康复理念在2002年被引入医学领域，预康复最初的核心为运动锻炼。 TOPP 等［5］通过对器官移植、重大骨科手术或其他重大择期手术患者实施术前运动锻炼，提高了患者心血管和肌肉骨骼系统功能，从而改善预后。 随着预康复理念的发展，预康复的内容也得到了充实和拓展。 越来越多研究者尝试从营养支持、心理层面等进行术前预康复，探索预康复处方对手术后预后的影响［6-7］。

2 胰腺癌患者实施术前预康复的重要性

手术切除是胰腺癌主要治疗方式，但大约只有1/5 的患者在确诊时有机会行切除术［8］，新辅助治疗是近年来胰腺癌治疗的热点，通过术前新辅助化疗或新辅助放化疗可为局部进展胰腺癌的患者赢得手术机会，提高手术切除率，并且改善其临床结局［4，9］，延长患者生存时间。 胰腺癌患者术前往往存在梗阻性黄疸、营养不良、肌少症等症状［10］，不仅会增加患者术后并发症的发生、加重并发症严重程度，也影响着患者后期生活质量。 预康复以ERAS 为基础，也为ERAS 路径在胰腺外科的安全实施，提供最佳时间窗口。 运用运动锻炼、营养管理、心理支持等预康复对术前患者进行干预，以改善患者功能状态、提高机体生理储备，利于患者更好地应对手术后的应激状态。

3 胰腺癌患者术前预康复

3.1 营养预康复

胰腺癌患者由于肿瘤压迫、侵袭等原因往往存在胆道梗阻、胰管狭窄等情况，胆汁、胰液等无法顺利参与食物的消化，影响营养物质的吸收；患者往往存在高代谢、胰腺分泌不足等代谢紊乱的情形，多数患者会出现恶心、呕吐、腹泻等，引发恶液质［11］，导致患者出现营养不良，缩短患者生存期［12］。 营养预康复可以改善患者营养状态，使其能更好地耐受手术［13］。营养预康复包括筛查-评定-干预3 个步骤。

3.1.1 营养筛查工具

3.1.1.1 营养风险筛查2002 量表（nutritional risk screening 2002，NRS 2002） NRS 2002 是最常用的营养风险筛查工具，广泛用于住院患者包括癌症患者的营养风险筛查。 该评分表从患者近期体重减轻程度、营养摄入变化及疾病严重程度、年龄、体重指数（body mass index ，BMI）等来评估营养风险，当得分≥3 分时，提示有营养风险，需进行营养干预。 欧洲肠内肠外营养学会推荐NRS2002 可作为住院患者营养风险评估的首选工具［14］。 KYLE 等［15］研究发现，NRS2002 对比其他营养评估工具有更高的敏感性及特异性。 韩冰等［16］研究显示，NRS2002 能较好地评估术前胰腺癌患者营养状况，预估术后的营养风险。 NRS2002 操作起来简单、省时、易行，并且在众多营养筛查工具中，NRS2002 是唯一基于循证医学基础上设计的营养筛查工具。

3.1.1.2 患者主观综合性营养评估问卷（patient gen eratedsubjectiveglobalasseeemen，PG-SGA） PG-SGA是美国营养师协会推荐的作为肿瘤患者首选的营养评价方法［17］，内容包括患者病史、疾病的营养需求、代谢需求及体格检查情况。 得分0～1 分为营养良好（A 级），2～8 分为可疑或中度营养不良（B 级），≥9分为重度营养不良（C 级）。 一项关于胰腺癌患者系统营养评估的研究结果显示［18］，PG-SGA 对胰腺癌患者治疗的干预及预后有指导意义。 但PG-SGA 进行风险评估时，评估者根据自身主观判断进行评分，无客观标准参考，问卷部分受患者受教育程度及理解力的影响，导致结果产生偏差。

3.1.1.3 营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST） MUST［19］包括3 个评价指标， ①BMI＞20kg/m2为0 分，18.5～20 kg/m2为1分，＜18.5 kg/m2为2 分；②最近3～6 个月体重下降程度，体重减轻＜5%为0 分，5%～10%为1 分，＞10%为2 分；③存在因急性疾病导致的禁食或摄入不足为2分，否为0 分，0 分为低风险，1 分为中等营养风险，≥2 分为高营养风险。 研究结果［20］显示，利用MUST对患者进行营养筛查，可尽早发现营养不良，及时实施营养干预。 2018年，美国加速康复协会及围手术期质量改进小组［21］针对术前患者营养筛查提出了围手术期营养筛查工具（perioperative nutrition screen，PONS）。PONS 基于MUST 进行改良，从BMI、近6 个月体重减少百分比、 近1w 饮食摄入减少的百分比来评价。 针对年龄大于65 岁的患者，PONS 将BMI阈值提到20kg/m2。

3.1.2 营养评定内容及营养指征 营养评定包括基本营养评定和营养不良评定。 基本营养评定针对所有住院患者进行，从营养相关病史、膳食摄取情况、实验室数据及体格检查情况进行营养诊断，拟定营养干预计划，开具营养处方。营养不良标准共识（global leader initiative on malnutrition，GLIM）［22］将营养不良评定分为筛查-评定2 个步骤，第1 步骤将NRS2002、MUST、微型营养评定简表（mini nutritional assessment short form，MNA-SF）作为营养筛查工具；第2 步骤将筛查阳性者进行营养不良评定、分级。 许静涌等［23］采用GLIM 对老年胰腺癌患者进行营养筛查，结果显示营养不良的阳性率为70.8%。 尽管术前营养干预可减少术后并发症的发生，但仍只有20%的医院对患者进行常规营养筛查流程，仅有20%胃肠道或肿瘤患者术前或术后接受营养干预［21］。 胰腺外科患者术前营养指征：①6 个月内体质量下降超过15%；②BMI＜18.5kg/m2；③NRS＞5 分；④SGA 评定为C级；⑤白蛋白＜30g/L 及肝肾功能正常［24］。 由于上述指征的制定大多根据腹部外科手术患者的研究数据，并不针对胰腺外科，2019年，MELLOUL等［13］将营养支持指征调整为符合上述第1 条和第2条即可。 2020年，我国中华医学会外科学分会胰腺外科学组［25］结合GLIM 标准发布了胰腺外科围术期患者营养支持指征：①6 个月内体质量下降超过10%；②BMI＜18.5kg/m2；③NRS≥5 分；④SGA 评定为C 级。

3.1.3 营养干预模式 骨骼肌是人体蛋白质主要储存场所， 也是体内器官机构功能的主要组成部分，对机体新陈代谢起着重要作用。 骨骼肌质量降低会影响患者心肺功能，对切口愈合、术后活动等均有影响，也会增加感染、血栓等并发症的发生［26］。因此，术前预康复的主要目的是维持骨骼肌功能。 胰腺癌患者本身因肿瘤原因存在高代谢的状态，加之患者营养不良、肌少症的发生率极高，因而带来负氮平衡、骨骼肌质量下降等问题，因此摄入充足的蛋白质在营养预康复中显得尤为重要，但单一运动或者结构不合理的营养干预会影响肌肉蛋白合成。 对于胰腺癌患者，采用5 阶梯营养干预模式：低营养风险患者首选膳食指导和营养教育；存在营养风险的胰腺癌患者采用口服营养补充+强化膳食；高营养风险或营养不良患者当口服不能满足营养需求时， 选择全肠内营养，继而进阶为部分肠内营养+部分肠外营养、全肠外营养［25］,术前蛋白质摄入量应在1.2～2g/（kg·d），每餐摄入蛋白质25～30g 来满足患者蛋白质摄入需求［21］。 在营养干预时间方面，欧洲肠外肠内营养学会2017年发布的外科临床营养指南［27］推荐，术前营养干预的时间为7～14d；我国胰腺外科专家共识［25］推荐，术前营养干预的时间为＞7d。AIDA等［28］在营养干预时间方面进行了研究，结果显示，术前5d 胰十二指肠切除术患者接受含有精氨酸、ω-3脂肪酸补充剂，术后感染性并发症的发生率和严重程度都显著下降。

3.2 心理预康复

胰腺癌因恶性程度高、术后5年生存率低等特点，患者焦虑、抑郁情绪尤其突出，影响其治疗信心及身心健康［29-30］。WONG 等［30］研究结果显示，癌症的诊断、角色和身份的变化、体重减轻和胃肠道的反应以及对未来的恐惧是导致患者及照顾者的心理负担加重的主要因素， 而心理因素可影响处于应激状态、围手术期患者的免疫系统［31-32］，但也有研究结果显示［33］，术前应用肠内免疫营养对胰十二指肠切除患者术后免疫功能及并发症发生率并无影响。

3.2.1 心理评估 JANDA 等［34］采用医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HANDS）对136 例胰腺癌患者负性情绪进行测评，结果显示，15%的患者表现出明显的焦虑与抑郁，此外胰腺癌患者的抑郁在未接受化疗的患者中更为突出。ZABORA 等［35］使用简易症状量表（brief symptom inventory，BSI）对癌症患者进行心理困扰评估，结果显示，在112 例胰腺癌患者中，其心理困扰阳性率为36.6%。 除了采用HANDS、BSI 对患者进行心理评估外，还有的学者采用心理温度计（distress thermometer，DT）对患者心理痛苦程度进行测评。 心理温度计（distress thermometer，DT）是视觉模拟评估工具，以0～10 分表示心理痛苦程度，DT≥4 分为DT 阳性的截点［36］。1998年，ROTH 等［36］采用DT 对前列腺癌患者心理痛苦进行筛查，以了解前列腺癌患者心理痛苦现状。 2010年，JOHNSON 等［37］运用DT 对癌症患者心理痛苦进行筛查，结果显示DT≥4 分检出率为57%。2013年，戴菲等［38］采用DT 对157 例消化道恶性肿瘤患者心理痛苦进行筛查，结果显示患者DT 评分为（4.84±2.787）分，心理痛苦占43.9%。 但由于DT涉及心理痛苦相关因素较少，2013年，DONOVAN等［39］在此基础上结合心理痛苦相关因素调查表（problem List，PL) 形成了心理痛苦管理筛查工具（distress management screening measure，DMSM)，并用于癌症患者心理痛苦筛查和管理中。 2015年，唐玲等［40］采用DMSM 对癌症患者进行心理痛苦初筛，对得分≥4 分者进一步利用诊断能力较高的焦虑自评量表或抑郁自评量表进行诊断， 继而进行针对性疏导，以降低癌症患者心理痛苦。 目前，采用DMSM对胰腺癌患者进行心理痛苦筛查的相关研究较少，原因可能与DMSM 存在纳入能力弱的因素，使其不能成为心理痛苦的诊断工具。

3.2.2 心理干预方式 采取适当应对策略有助于提高患者自我效能感，随着自我效能感的增强，个体对自己的能力表现出更大的信心，从而更热衷于采取健康的行为，有助于提高患者术前治疗的依从性。针对胰腺癌患者术前心理预康复有较多的学者进行相关的研究。TSIMOPOULOU 等［33］认为，实施渐进式肌肉放松、冥想和正念心理干预可降低癌症患者的心理压力。 由于接受承诺疗法（acceptance and commitment therapy，ACT）更加侧重于患者接纳自己，而非消除或改变消极情绪，帮助患者树立正确的价值观［41］，有越来越多的学者将其应用到癌症患者心理干预中。 相关研究结果证实，ACT 在晚期胰腺癌患者中具有积极效应，可降低患者焦虑、抑郁、压力［42］；ACT 可提高癌症患者心理灵活性、减轻焦虑及提高生活质量［43］；此外ACT 也被运用于治疗癌症患者的心理失调［44-45］。 MARINELLI 等［7］首先对胰腺癌术前患者进行心理咨询，以了解患者对手术担忧情况，然后采用SHAPIRO［46］提出的压力管理“四要素”方案，即利用“地面（土）、呼吸（气）、引导意向（水）、参与者在安全舒适的环境下通过火的图像进行想象（火）”，引导和培养患者应对压力的能力，提高患者术前自我效能，从而缓解术前情绪。

3.3 胰腺癌患者术前运动预康复

运动锻炼可传递机体生理应激能力，提高器官组织应激状态下的顺应性［47］，增强患者在相关大手术后产生严重的应激反应时的耐受力。 良好的心肺功能是患者接受大手术治疗的基本条件，胰腺癌患者由于其特殊的病理生理特点，术前往往存在心肺功能欠佳的状态。 研究结果［48］显示，术前运动预康复可改善患者肺功能，提高运动耐力。

3.3.1 体能评估 心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing，CPET)是一种可靠的、可重复的、无创的功能能力测量方法，已越来越多地用于评估患者术前风险和术后病死率和发病率的风险预测，是评价功能能力及治疗反应的金标准［49］。 CPET 通过受试者运动时呼吸、血压、心率及临床症状及体征来判断患者心肺功能及骨骼肌的储备功能。 代谢当量(metabolic equivalent，MET)、最大摄氧量和无氧阈阀(anaerobic threshold，AT)客观指标来量化运动风险，也为麻醉医生对患者的术前评估提供技术支持。 POORT 等［50］研究显示，当无氧阈阀(anaerobic threshold，AT)≤10mL/(min·kg)时，胰瘘发生率为45%，而与其相反当AT＞10mL/(min·kg)时，发生率仅19.2%，研究同时也指出AT≤10 mL/(min·kg)时其他并发症发生率也随之增加；AUSANIA 等［51］研究发现，术前胰腺癌患者AT 为14.1［10.3～16.9 mL/(min·kg)］的未发生术后并发症； AT 为11.3［6.2～15.4 mL/(min·kg)］术后发生至少1 项并发症；此外，JUNEJO 等［52］研究显示，胰腺手术患者中，当AT＜9.9 mL/(min·kg)时，患者＜30d 病死率风险是AT≥9.9 mL/(min·.kg)患者的2.05 倍。

6min 步行试验（6-minute walk test，6MWT)被认为是适用度最高、最具有系统性的有氧运动［53］。6MWT 无需辅助工具，只需患者在长度100 m 的场地上快速行走6 min 即可。 该试验可客观评估患者呼吸功能状态，避免了依靠患者主观感受进行评估的局限性。研究结果［54］显示，当6MWT＜400m 时肝胆胰恶性肿瘤患者术后并发症发生率高于6MWT≥400m 的患者。

3.3.2 运动方式 研究结果表明［55-56］，有规律的运动会产生类似于缺血预处理状态的全身生理效应从而加强机体从外周组织中提取氧气的能力，进一步增加了患者对于重大手术相关的氧缺乏的耐受能力。 美国癌症协会［57］（American Cancer Society，ACS）和美国运动医学学院（American College of Sports Medicine，ACSM）［58］推荐，癌症患者每周进行150min的中等强度运动及75min 的高等强度运动，每周2次的抗阻力训练以强化身体肌肉群的力量。BROWN等［59］对术前肝胆胰恶性肿瘤患者实施中度有氧运动和阻力训练及营养干预的预康复，其中有氧运动要求患者至少步行30min；阻力运动包括10 次下蹲、10 次抬小腿、10 次仰卧起坐、10 次桥式仰卧起坐和10 次适当重量的上肢活动，结果表明，运动与营养的预康复能使肝胆胰恶性肿瘤患者平均住院日缩短7d。 然而胰腺癌患者常为高龄、恶液质或术前接受过新辅助治疗等的患者，运动强度及持续时间有的患者不可能完成。 NAKAJIMA 等［60］对胰腺癌术前患者实施中等强度运动锻炼(60min 有氧运动+60min肌肉强化训练)，其中有氧运动为快走或固定式自行车或椭圆机训练，每周至少3d ；强化训练中涉及的肌肉群大多为上臂近端、肩膀、腹部、背部伸肌、臀部和腿部， 针对不同的肌肉群， 每个部位进行8 组练习，每组重复8～12 次，每周至少2d，结果显示，患者在有氧运动方面基本可以完成，但抗阻力训练完成度略低。因此，胰腺癌患者预康复运动强度及持续时间需根据患者情况进行灵活调整。

4 小结与展望

术前预康复可提高胰腺癌患者功能状态， 从而改善临床结局。 目前，胰腺癌患者术前预康复主要包括营养预康复、心理预康复和运动预康复等。 然而，国内对预康复启始的时间、持续时间、最佳体能训练方案等没有统一的标准。 随着诊疗技术的提升以及多学科团队（multiple disciplinary team,MDT）协作理念的推广，运用“生物-心理-社会医学”模式进行MDT 干预的研究越来越多。胰腺癌围手术期的全程管理涉及多个学科，可进一步加强胰腺癌术前患者多模式、多学科团队的预康复计划的研究。