大血管支架金属过敏相关不良反应的研究进展

张 慧，张 戈，曾 嵘，郑月宏

1 中国医学科学院北京协和医院血管外科，北京 100730

2 中国医学科学院北京协和医学院，北京 100730

随着血管及腔内血管外科的发展，大血管疾病的治疗方式发生了巨大的改变，从开放手术到各种腔内支架的应用，患者的手术创伤、术后并发症明显减少。然而，作为腔内植入物，血管支架主要由各种金属材质构成，不可避免地会带来金属过敏的风险，使血管外科医师对治疗方案的选择产生疑问：是否需要对所有金属过敏患者均放弃使用支架。鉴于此，本文总结了既往相关文献，综述了大血管支架金属过敏相关不良反应的研究进展，以供临床工作者参考。

1 常见的金属过敏及机制

在日常生活及生产过程中，人们难免会因为各种各样的原因接触金属，金属最常见的免疫毒性之一就是其引起过敏的能力，通常表现为变应性接触性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD），与过敏相关的常见金属元素包括镍、金、铬、钴等。

1.1 流行病学

在血管外科常用血管支架的材质中，主要的金属过敏风险物为镍、金、铬、钴，其中，镍过敏最为常见，据国外文献报道，在欧洲普通人群中，镍过敏在成年人中的发生率为8%～19%，在儿童和青少年中的发生率为8%～10%，以女性为主[1]。金过敏同样也很常见，其在北美的发生率为9.5%，同样以女性为主[2-3]。铬、钴过敏则比较少见，发生率分别为6.2%和2.3%[4]。

1.2 机制及过敏来源

引起金属过敏的机制主要是Ⅳ型超敏反应[5]。例如，ACD是一种由小分子非蛋白物质（半抗原）诱发的T细胞驱动的人类炎性皮肤病，其特征是在半抗原暴露48～72 h 后表现出明显的超敏反应迹象。在致敏阶段，镍离子与树突状细胞上的Toll样受体4（toll like receptor 4，TLR4）结合，通过主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHC-Ⅱ）呈递给幼稚T细胞，从而致敏[6]。而在诱发阶段，镍离子再次被树突状细胞捕获，并激活相应的记忆T细胞，导致炎症和细胞损伤，引起临床症状[7]。鉴于Ⅳ型超敏反应的特点，主要的金属过敏来源是已知或未知的既往暴露，包括职业暴露、佩戴的首饰、进食、手术植入物等[1]。

2 支架金属过敏与术后不良反应的研究现状

目前，手术植入物金属过敏与手术患者术后不良反应的关联尚不是十分明确，有文献报道金属过敏可能与冠状动脉术后支架内狭窄有关[8]，然而也有文献报道并不支持此结论[9-10]。除了对局部支架的影响之外，也有研究发现支架金属过敏可导致局部水肿或广泛的皮肤过敏反应[11-12]。

2.1 金属过敏与支架内狭窄

早在2000年，相关研究发现，对于使用316 L不锈钢裸支架的冠状动脉狭窄患者，在术后发生支架内狭窄的患者中，对镍、钼过敏的患者比例更高；131例患者中共171个冠状动脉狭窄患者使用316 L不锈钢裸支架，因疑似再狭窄而在支架植入6个月后连续接受了冠状动脉造影随访复查；在10例（8%）患者中，所有患者均出现斑贴试验阳性（其中1例患者同时存在镍、钼两种金属的斑贴试验阳性），7例患者（4例男性，3例女性）对镍呈迟发型超敏反应，4例男性患者对钼呈阳性反应。支架植入成功（定义为残余管腔直径狭窄≤30%）后，在术后6个月的随访中，89例患者的直径狭窄率≥50%，42例患者的残余管腔直径狭窄率＜50%。10例斑贴试验阳性的患者均属于再狭窄患者。在斑贴试验阳性的10例患者中，4例患者的残余管腔直径狭窄率为50%～69%，6例患者的再狭窄率较高（70%以上，其中1例患者完全闭塞）。斑贴试验阳性患者术后6个月时的平均直径狭窄程度为73%，而斑贴试验阴性患者术后6个月时的平均直径狭窄程度为54%（P＝0.34）。斑贴试验阳性患者中需要靶血管重建的患者比例高于斑贴试验阴性患者[10例（100%）vs69例（57%）][8]。另外，一项Meta 分析结果显示，镍过敏与置入含镍血管内装置后的不良结局风险增加有关（OR＝2.61，95%Cl：1.41～4.85，P＜0.01）[13]。

长期以来，亦有部分研究并不支持支架金属过敏与支架内狭窄的关系[9,10,14]，并且即使细分金属种类也未显示出明确的相关性。例如，2012年，一项单中心回顾性研究对接受冠状动脉支架植入术的过敏患者（n＝29）与非过敏患者（n＝250）进行了比较，人口统计学和金属过敏倾向评分相匹配。29例过敏患者中，26例患者对镍过敏，9例患者对铬过敏。有11例患者的斑贴试验全部呈阳性。该研究通过比较过敏患者和对照组受试者发现，治疗的节段数[（1.4±0.7）个vs（1.5±0.7）个]、放置的支架数[（1.7±1.1）个vs（1.6±0.9）个]、药物洗脱支架的使用频率（52%vs60%）均无统计学差异。住院病死率（0%vs0%）、住院心肌梗死率（4%vs3%，P＝0.27）、30 d病死率（3%vs0%，P＝0.53）、30 d心肌梗死率（3%vs4%，P＝0.71）、4年死亡率（12%vs13%，P＝0.72）、靶病变血运重建（13%vs17%，P＝0.54）亦均无统计学差异[10]。2005年的一项研究显示，对于初次置入支架的患者，是否发生支架狭窄与金属过敏无关，但是既往支架狭窄的患者再次置入支架时，金属过敏患者的支架内再狭窄率明显升高，而这与Ⅳ型超敏反应的特点相符合[15]。

值得注意的是，上述绝大部分研究为冠状动脉支架金属过敏的相关研究，尚缺乏大血管支架过敏相关支架内狭窄的报道，这可能与大血管支架特别是主动脉支架的直径明显大于冠状动脉支架有关，但考虑到支架内狭窄、远端栓塞等严重后果，仍需警惕相关支架内狭窄发生的可能。

2.2 金属过敏与局部或全身不良反应

除了支架内狭窄之外，支架金属过敏同样可以诱发局部或全身的过敏反应。与金属植入物相关的最常见的皮肤过敏反应类型为湿疹，但荨麻疹和血管炎偶尔也见，局部表现通常为皮炎，主要影响植入物部位邻近的皮肤，而全身性表现通常为湿疹样反应[11-12]。研究表明，骨科和口腔科金属植入物发生局部或全身皮疹的可能性较高[16-17]，并且可能与手术失败率升高有关[18-19]。

关于血管内植入物相关全身不良反应的报道较少，大血管支架过敏引起的全身不良反应相关研究则更少，主要以个案报道为主[20-23]。在大血管支架过敏引起全身不良反应的患者中，激素治疗对部分患者有效，但仍有部分患者难以消除症状，甚至需要取出支架，导致严重的临床后果。

3 金属斑贴试验的意义及风险

斑贴试验是诊断Ⅳ型超敏反应引起的接触性过敏的金标准，包括金属过敏[24]。对于可能出现的支架金属过敏，绝大部分文献均不支持对所有拟行手术患者进行斑贴试验的常规筛查，仅支持对强烈怀疑金属过敏的患者进行评估[25-26]。同时既往研究表明，在过敏风险高的患者中，支架植入前的斑贴试验预测术后金属过敏的准确度较高[27]，因而对于既往存在或疑似有金属过敏史的患者，可以进行术前斑贴试验评估，但是考虑到血管瘤破裂或血管闭塞的风险及危害，在必要的情况下，金属过敏的风险是值得承受的。

考虑到Ⅳ型超敏反应的临床特点，金属斑贴试验的致敏性同样是不能忽略的问题。既往研究表明，整体来看，斑贴试验的致敏率很低，约为0.3%[28]。关于镍斑贴试验的研究也未显示出明显的致敏性[29]，即使既往是镍过敏患者，镍斑贴试验也仅会轻度提高患者对镍的敏感度[29]。因此，综合而言，金属斑贴试验是安全的。

4 小结

金属过敏特别是镍过敏与支架内狭窄可能相关，但尚无明确定论，部分文献结论相互矛盾，且研究多集中于冠状动脉支架，大血管支架的相关研究较少。大血管支架金属过敏相关不良反应主要以皮肤过敏反应的病例报道为主，考虑到动脉瘤破裂或血管闭塞的风险及危害，若有必要，金属过敏的风险是可以承受的。对于有金属过敏史或过敏风险较高的患者，术前可以行斑贴试验进行评估，但是不建议进行常规筛查，金属斑贴试验较为安全，不存在明显的致敏性。