便秘与结直肠息肉及结直肠癌关系的研究进展

杨小利 李兆申

便秘是指在多种致病因素作用下，结直肠、肛门的结构和功能发生改变，临床上以排便困难、排便量少、排便次数减少或排便不尽感及相关不适为主要表现的一类疾病[1]。便秘可分为急性便秘和慢性便秘，而慢性便秘又可分为原发性慢性便秘和继发性慢性便秘，前者是由饮食、生活方式、结肠传输或直肠排空障碍等引起，后者是由药物滥用或器质性病变引起[2]。全面评估便秘患者的症状、相关病史、既往治疗情况、饮食结构、精神心理状态和其所处的社会环境等有助于便秘的诊断及治疗。

随着人们饮食和生活方式的改变及社会心理因素的影响，慢性便秘的患病率呈明显上升趋势。有研究报道，全球慢性便秘的患病率约为15%[3]。受民族、地域、人口学特征及文化程度的影响，中国成年人慢性便秘的患病率为4%～10%[4]。杨直等[5]对19 项研究共37 242 名调查对象进行的荟萃分析发现，中国成年人慢性便秘的总患病率为10.9%，女性高于男性，农村高于城市，北方地区高于南方地区，并且随着研究对象文化水平的提升，便秘的患病率呈上升趋势；对调查年份进行亚组分析发现，中国成年人慢性便秘的患病率呈逐年升高趋势。此外，不良饮食习惯（如低纤维饮食、低液体摄入量）、缺乏运动和年龄增长等也会升高便秘的患病率[4,6]。因此，对便秘患者进行分层分析与管理，可能有助于降低便秘的患病率及其相关疾病的发生率。

便秘与多种疾病相关，如代谢性疾病、神经源性疾病和结直肠疾病等[4]。有研究显示，便秘可能与结直肠息肉及结直肠癌的发生、发展存在一定关系[7-8]。但目前便秘与结直肠息肉及结直肠癌的相关性仍然存在争议。刘宝华[9]提出便秘与结直肠息肉的发生率密切相关，但与结直肠癌的发生率无明显相关性。Staller 等[10]对41 299 例结直肠癌患者与20 3181 名健康人进行对照研究，结果显示慢性便秘与晚期结直肠癌无关。然而，Guérin 等[7]的研究发现，慢性便秘组患者的结直肠癌和良性结直肠肿瘤的患病率均明显高于无慢性便秘组，并且患病率随着便秘的严重程度增加而升高。由于关于便秘与结直肠息肉及结直肠癌的相关性的研究结论存在矛盾，且便秘可能可以作为结直肠肿瘤发生的预警症状，故明确其在结直肠息肉、结直肠癌及这两种疾病转化中的作用有重要意义。本文就便秘与结直肠息肉及结直肠癌的相关性的研究进展作一综述。

1 便秘与结直肠息肉及结直肠癌的相关性

1.1 便秘与结直肠息肉

结直肠息肉的病因尚未明确，可能与饮食、遗传、炎性反应、粪便异物刺激和生活方式等因素有关。研究发现男性、年龄偏大、吸烟、饮酒、大量食用红肉和体质量指数升高是结直肠息肉发生和发展的危险因素，而服用非甾体类抗炎药可显著降低锯齿状结直肠息肉的发病风险[11-12]。除了不良生活方式与结直肠息肉的发病显著相关以外，便秘在结直肠息肉发病中的作用也值得进一步研究。吴玥等[8]对因腹泻或便秘而接受结肠镜检查及内镜下结肠息肉切除术治疗的患者的资料进行分析，发现便秘患者的升结肠息肉发生率明显高于腹泻患者（13.51%比2.15%），而其乙状结肠息肉发生率明显低于腹泻患者（40.54%比50.54%），便秘患者与腹泻患者性别及息肉病理类型的差异均无统计学意义；该研究并未对患者的饮食习惯及生活方式进行评估。由于便秘与结直肠息肉可能存在相同的病因，如高脂饮食、肥胖及膳食纤维摄入不足等，需明确便秘是否可导致结直肠息肉，或其只是结直肠息肉的症状，对两者发生的时间顺序、治疗后症状和疾病的复发情况进行大样本量研究可能有助于揭示两者是否存在因果关系。

部分便秘患者需要服用泻药来缓解症状。长期服用蒽醌类泻药可引发结肠黑变病[13]。刘中辉等[14]对结肠黑变病患者及对照组进行研究，结果显示结肠黑变病组的结肠息肉检出率显著高于对照组（40.8%比23.0%，P＝0.001），并且结肠黑变病组在横结肠、降结肠、盲肠及全结肠≥3 个部位发现结肠息肉的比例均高于对照组（P均＜0.05）；该研究提示结肠黑变病患者的结肠息肉发生率较高，而结肠黑变的部位对结肠息肉的检出率、病理类型无影响。Kassim 等[15]对12 776 例患者的结肠镜检查结果进行回顾性分析，发现结肠黑变病与增生性息肉及低级别腺瘤的发生显著相关。综上所述，结肠黑变病与结肠息肉的发生密切相关，便秘患者长期服用蒽醌类泻药可能会增高结肠息肉的发生风险。

便秘及结肠黑变病可能参与了结直肠息肉的发生过程，但目前仍缺乏对便秘与结直肠息肉发生的时间顺序，以及对便秘治疗后结直肠息肉复发情况的研究。此外，由于泻药并不是导致结肠黑变病的唯一因素，故便秘与结直肠息肉的相关性仍需进一步研究。

1.2 便秘与结直肠癌

结直肠癌的发病率居全球常见恶性肿瘤第3位，病死率居第2 位[16]。2018 年中国新发恶性肿瘤患者中有超过52 万例为结直肠癌患者，结直肠癌在中国男性恶性肿瘤相关死亡中占8.0%，在女性恶性肿瘤相关死亡中占9.8%[17]。研究发现，生活方式等可变风险因素，如不良饮食习惯、肥胖、缺乏运动、吸烟及饮酒等均可影响结直肠癌的发生和发展[18]。由于不良饮食习惯也会导致便秘，因此仍需进一步探究便秘与结直肠癌的发生、发展的相关性。

Guérin 等[7]对28 854 例慢性便秘患者和86 562名健康人进行回顾性研究，结果显示结直肠癌和良性结直肠肿瘤的发生率均随便秘严重程度的增加而升高，长期随访结果显示慢性便秘患者的结直肠癌和良性结直肠肿瘤发生率均显著高于非便秘者。此外，Roberts 等[19]的研究也显示，对年龄、种族和性别等相关混杂因素进行调整后，便秘患者发生结直肠癌的风险较正常人群增高了两倍以上。总之，慢性便秘增高了结直肠癌和良性结直肠肿瘤的发病风险，并且该风险随着慢性便秘严重程度的增加而增高。

Power 等[20]的荟萃分析发现，便秘与结直肠癌的发病率呈负相关，但结直肠癌组的便秘发生率明显高于无结直肠癌组；便秘对下消化道疾病的诊断无特异性，除非患者还有消化道恶性肿瘤的典型症状如直肠出血呈暗红色或有腹部肿块等，对便秘患者行结肠镜检查能有效降低结直肠癌的发病率。Dukas 等[21]的研究也发现，排便频率及泻药的使用与结直肠癌发病率之间无相关性。这两项研究均提示便秘只能作为肠道肿瘤发生的一般症状，其对于结直肠癌的诊断并不具有特异性。

Power 等[20]和Dukas 等[21]的研究都是基于患者自述的便秘症状，而不是基于临床上统一的便秘诊断标准，因此结果可能存在偏倚。Power 等[20]的研究对象是护士，不能代表普通人群；而Dukas等[21]的研究未就泻药的种类及疗效进行说明。因此，这两项研究均存在一定的局限性。Guérin 等[7]研究的局限性在于其采用了回顾性研究方案，在资料报告的真实性和准确性方面可能存在偏倚；而Roberts 等[19]的研究则未排除便秘患者的地域差异；此外，这两项研究均未说明患者是否服用泻药。虽然上述研究在统计学方法上存在差异，但由于便秘与结直肠癌的病因相似，故便秘与结直肠癌的发生是否存在直接相关性仍不能确定。有必要加强对便秘患者的随访和筛查，以期尽早发现结直肠病变，做到疾病的早诊断、早治疗。《中国慢性便秘专家共识意见（2019，广州）》[4]提出，对于有预警征象如便血、粪便隐血阳性、消瘦、腹部包块，有结直肠腺瘤病史或结直肠肿瘤家族史的慢性便秘患者，要有针对性地选择辅助检查以排除器质性疾病；对年龄＞40 岁的初诊患者，建议行结肠镜检查。然而，由于中国人口基数大、医疗资源分配不均及筛查成本较高，对相关患者进行结肠镜筛查的工作任重而道远。

1.3 便秘在结直肠息肉向结直肠癌发展中的作用

已有研究证明结直肠息肉可发展为结直肠癌[22-23]，但便秘在这一发展过程中是否发挥了作用仍需探讨。Half 等[24]认为当便秘伴有腹痛、腹部包块和体质量下降时，便秘可作为家族性腺瘤性息肉病患者的结直肠息肉向结直肠癌发展的非特异性症状。由于便秘、结直肠息肉及结直肠癌存在共同的危险因素，如高脂饮食、大量摄入红肉和低纤维饮食等[17,25]，因此患者一旦出现便秘症状，应对患者进行密切随访、适时干预，并警惕结直肠息肉和结直肠肿瘤的发生。

2 便秘参与结直肠息肉和结直肠癌发病的可能机制

2.1 肠道内容物

慢性便秘患者的肠道内容物在肠腔内停留时间延长，增加了内容物与结直肠黏膜的接触时间，使内容物中含量较高的胆汁酸、十八碳烯酸和乙酸等直接损伤结直肠黏膜，最终导致结直肠息肉和结直肠癌的发生[7,26]。不良饮食习惯可导致肠道内潜在致癌物增多，如大量食用红肉等可使肠道内杂环芳香胺、多环芳香烃及硝酸盐类致癌物质含量增高，导致结直肠癌的发生和发展[25,27]。

2.2 肠道菌群

便秘患者肠道菌群的种类、数量及其代谢产物与健康人群均存在差异。便秘患者肠道菌群中梭菌属、拟杆菌属、粪肠球菌、瘤胃球菌和厌氧菌的丰度明显增高，而雷沃菌属的丰度明显降低，造成严重菌群失调[28-29]。梭杆菌和大肠杆菌丰度增高可能通过激活Wnt 信号通路和NF-κB 信号通路以促进促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子表达，甚至可诱导染色体不稳定和CpG 岛甲基化异常，介导免疫细胞聚集，从而诱导细胞凋亡，调节肿瘤免疫微环境，参与结直肠癌的发生和发展[30-32]。肠道脆弱拟杆菌丰度改变可诱导结肠上皮细胞中信号转导与转录激活因子3（STAT3）激活，粪肠球菌可导致活性氧的产生及相关氧化应激和DNA损伤，引起细胞增殖、凋亡和免疫反应异常等，导致结直肠腺瘤性息肉和结直肠肿瘤的发展[33]。有研究比较了家族性腺瘤性息肉病患者与健康人的肠道菌群，发现前者肠道内大肠杆菌和脆弱拟杆菌丰度明显增高；小鼠模型研究显示，与结肠其他区域相比，这两种细菌富集的结肠区域的IL-17 水平明显升高，DNA 损伤更严重，息肉发展为肿瘤的概率更高，小鼠死亡率也更高[34]。此外，慢性便秘患者肠道中拟杆菌和（或）粪肠杆菌丰度变化可影响肠上皮功能，从而干扰肠道5-羟色胺水平或电解质及黏蛋白的分泌，导致肠道运动功能减弱[6]。肠道中具核梭杆菌、大肠杆菌和脆弱拟杆菌还可能诱导促癌基因、抑癌基因表达异常，以及错配染色体修复异常，引发细胞异型增生和腺瘤性息肉，并参与了结直肠癌的发生和发展[35]。

此外，肠道微生态失调引起的肠道菌群代谢产物异常也参与了结直肠疾病的发生、发展。肠道粪杆菌属、罗斯氏菌属和粪球菌属等菌群失调可导致其代谢产物短链脂肪酸（如丙酸、丁酸和戊酸等）含量异常，可直接影响结肠平滑肌的收缩功能[36]。适量的丁酸盐除具有抗炎作用外，还可通过上调黏蛋白编码基因的表达、诱导抗菌肽的活性和抑制组蛋白去乙酰化酶来增强肠黏膜屏障的防御能力并抑制结肠癌细胞增殖；但过量的丁酸盐不仅会抑制肠道杯状细胞分泌黏蛋白而促进结肠吸收水和电解质，还会抑制结肠平滑肌收缩导致结肠运动缓慢，甚至可促进肿瘤细胞增殖或升高β-连环蛋白（β-catenin）的活性，从而增高肿瘤发生的风险[29,37]。

目前对便秘与结直肠息肉及结直肠癌的相关性仍存在争议，多数研究认为便秘可能通过延长肠道内容物在肠腔内停留的时间从而对结直肠造成直接损伤，或通过改变肠道微生态诱导免疫异常和基因突变或缺失，从而参与结直肠息肉及结直肠癌的发生、发展。因此，积极预防便秘或对便秘患者进行适时干预（如改变不良的饮食习惯和生活方式，改善肠道菌群失调，必要时服用药物或接受物理辅助治疗等），可能有助于预防和抑制结直肠息肉及结直肠癌的发生、发展[38]。

3 总结

便秘可能参与了结直肠息肉及结直肠癌的发生和发展过程，其机制可能是由肠道菌群失调所引起的菌群组成变化及其代谢产物异常，导致肠道运动功能障碍和（或）免疫微环境异常。目前相关研究的方法各异，结果存在异质性，今后需进行规范化大样本量的长期随访研究，以明确便秘与结直肠息肉及结直肠癌发生、发展的相关性。对于便秘患者，尤其是伴有其他肠道预警症状者，应行结肠镜筛查并定期随访以尽早发现引起慢性便秘的病变，同时应对便秘患者进行适时干预，以防止疾病进展。