代谢相关脂肪性肝病诊断与治疗研究进展*

王子金，李学锋，向明钧，欧芳波

(1.吉首大学第一附属医院消化科，湖南 吉首 416000；2.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000)

随着生活方式的改变和肥胖症的增多，与代谢功能障碍密切相关的非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)已成为21世纪全球最常见的慢性肝病，同时也是我国排名第一的肝病[1-3].NAFLD与代谢综合征组分和2型糖尿病互为因果，共同促进心血管疾病、慢性肾病、肝硬化、肝脏和肝外恶性肿瘤的发病.心血管疾病、恶性肿瘤和终末期肝病是NAFLD患者的主要死亡原因，NAFLD患者全因死亡率显著增加，给患者带来巨大的病痛和经济负担[4-6].更为严峻的是，NAFLD中严重类型非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH)的诊断至今仍需依赖肝活检，治疗上亦无特效药物.40年来，有关NAFLD的研究进展迅速，然而长时间未变的NAFLD命名已阻碍到日常临床实践和临床试验.为了阻止NAFLD在全球高度流行并积极诊断这种常见病，澳大利亚悉尼大学Eslam和George教授邀请全球相关专家就NAFLD的更名以及代谢相关脂肪性肝病(Metabolic-Associated Fatty Liver Disease，MAFLD)的诊断标准达成共识，相关成果于2020年5月和7月先后在《Gastroenterology》和《Journal of Hepatology》正式发表[7-8].本研究综述了脂肪肝的全球危害及卫生负担、脂肪肝命名的变迁和代谢相关脂肪性肝病的诊断与治疗进展，以期为代谢相关脂肪性肝病的早期诊断、病情评估、新药研发等提供参考.

1 脂肪肝的全球危害及卫生负担

脂肪肝(Fatty Liver Disease，FLD)疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化或肝癌.单纯性脂肪肝属于早期病变，大约有25%的单纯性脂肪肝可能会发展为脂肪性肝炎，而脂肪性肝炎很难自行缓解，炎症持续存在，进而刺激肝脏内纤维组织增生并逐渐加厚变硬形成肝硬化，病程中每个阶段都可能发生肝细胞癌变，肝硬化基础上并发肝癌十分常见.在美国，脂肪肝被认为是肝细胞癌发生的主要原因，欧洲国家肝癌的发生主要由酒精性肝病发展而来，但与脂肪肝相关的肝细胞癌比例也正在迅速增长，脂肪肝现已成为美国和欧洲国家肝脏移植的重要病因[9].全球脂肪肝发病率高达25%，在美国，估计超过6 400万人患有NAFLD，每年的直接医疗费用约为1 030亿美元.欧洲4个国家(德国、法国、意大利和英国)中，约有5 200万NAFLD患者，每年医疗花费约350亿欧元[10].亚洲NAFLD患病率从1999年至2005年的25%上升到2012年至2017年的34%[11].近年来，由于生活方式的西化以及肥胖症、糖尿病发病率的不断上升，NAFLD已成为日本的一个重大社会问题[12].2016年，中国流行病学调查发现，非酒精性脂肪肝的总病例约为2.43亿例，其中非酒精性脂肪性肝炎3261万例，肝硬化109万例[9,13].2018年研究数据显示，我国由B超诊断的脂肪肝患病率在10年间从15%上升至31%以上，脂肪肝患病率已超过乙型肝炎，成为我国第一大慢性肝病.非酒精性脂肪肝炎患者10～20年内肝硬化发生率仅为0.6%～3%，而脂肪性肝炎患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%.我国每年因非酒精性脂肪性肝炎各种病因致死人数可达90万，其中每年非酒精性脂肪性肝炎患者因肝病相关原因(包括失代偿期肝硬化、肝细胞癌等)死亡的人数约42.37万，随着肝纤维化程度的加重，肝病死亡风险增加11.13倍，到2030年我国脂肪肝相关的肝病死亡人数可能超过美国，预计达到10.38万例[2-3,9,14].

全球慢性肝病负担数据库显示，2017年全球死于慢性肝病的人数较2012年增加了11.4%，并且死于肝细胞癌人数的增长率(16%)高于肝硬化(8.7%)[15-16].占全球半数以上人口的亚太地区是肝病的重灾区，2015年全球62.6%肝病死亡和72.7%肝细胞癌死亡发生在亚洲，其中以中国最为严重.随着城市化、现代化的快速发展以及饮食结构的不断西化，接下来的几十年NAFLD的流行及其相关终末期肝病的危害仍将不断加剧[3,17].目前NAFLD已累及33%亚洲成年人，并且越来越多的酒精性肝病和慢性乙肝患者并发MAFLD.无论是在欧美还是在亚洲，MAFLD对患者生活质量的影响以及疾病负担都已超过其他慢性肝病[3,18].

2 代谢相关脂肪性肝病的诊断进展

脂肪肝一般指非酒精性脂肪性肝病，1980年，Ludwig等为了纠正无过量饮酒且无其他损肝因素个体的“酒精性脂肪性肝炎”的病理诊断，提出NASH的概念.1986年，Schaffner等[19]将NASH的疾病谱拓展为包括单纯性脂肪肝的NAFLD.而直到1999年，临床医生才开始重视NAFLD/NASH的危害及其诊断.随着对其自然史、临床特征、无创诊断、发病机制、新药开发等研究的深入，NAFLD已被认为是一种高度异质性的疾病，不同患者的疾病进展速度和治疗反应差别极大[7,20].然而，2018年该病的命名和诊断标准仍然沿用40年前人们对其的首次描述.虽然根据NAFLD/NASH的定义，可以清晰认识到该病并非过量饮酒所致，但是该病诊断需要排除其他一切可能的损肝因素，是一个排他性诊断，无法体现该病的内涵[21-24]，也严重影响NAFLD无创诊断及新药开发等研究的有效开展.为了解决NAFLD命名缺陷所带来的一系列问题，2019年，全球30位肝病专家进行多次讨论，最终于2020年5月，72.4%的肝病专家建议将NAFLD更名为MAFLD[7].MAFLD新诊断标准采用肯定性而非排他性诊断方法，对于肝活检组织学显著肝细胞脂肪变或者影像学弥漫性脂肪肝或者脂肪肝指数等判别模型提示脂肪肝的患者，只需合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍中任一条件即可诊断为MAFLD.该规定明确指出满足腹型肥胖、高血压、血液甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖升高但无糖尿病、胰岛素抵抗指数升高、超敏C反应蛋白升高等指标中2项及以上者即为代谢功能障碍，详见图1.

图1 MAFLD诊断流程

目前，MAFLD是该类疾病的唯一术语，根据肝脏炎症活动度和肝纤维化程度评估MAFLD严重程度将有助于临床日常诊疗和科学研究.从NAFLD更名为MAFLD是脂肪性肝病诊疗领域非常重要的突破，新的命名及诊断标准的变革将会极大提高脂肪肝的防治水平[25].

3 代谢相关脂肪性肝病的治疗进展

肥胖、2型糖尿病和血脂异常等代谢合并症是与MAFLD关系最为密切的危险因素，心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)是MAFLD患者的主要死亡原因[26].2018年，我国NAFLD防治指南提出主要目标为治疗肝脏疾病以及相关代谢合并症，次要目标则是减少肝脏脂质沉积，避免因“附加打击”导致肝脏炎症和慢加急性肝衰竭，而对于肝脏炎症和肝纤维化患者还需阻止肝病进展，以减少肝硬化、肝癌及其并发症的发生[2].2020年，亚太肝病研究学会明确指出MAFLD理想的治疗方法不仅要有效减轻肝脂肪变及相关肝损伤，而且要控制MAFLD患者并存的代谢和心血管危险因素及并发症.因此，通过节制饮食、调整饮食结构并增加运动的结构化干预方案，改变生活方式依然是治疗MAFLD的一线措施和基石[17,27].

减重和改变生活方式可以减少肝脂肪含量，逆转脂肪性肝炎和肝纤维化，并明显改善MAFLD患者的生活质量.最近一项改变生活方式治疗293例MAFLD患者的研究显示，减重5%以上者脂肪性肝炎改善率为58%，减重10%以上者脂肪性肝炎改善率高达90%，同时伴有肝纤维化程度降低[28].由于改变生活方式以及锻炼减重需要长期毅力且很难保持减重效果，因此手术减重开始盛行，最近一项前瞻性肝活检随访研究表明，减重术后5年脂肪性肝炎和肝纤维化的改善率分别为84%和70.2%，肝纤维化程度的减轻始于减重术后第1年并可持续改善[29].除了常规减重手术外，胃内球囊、内镜袖状胃成形术等内镜减重和代谢治疗(Endoscopic Bariatric and Metabolic Therapies，EBMT)对改善MAFLD的潜在效果也成为当前研究的热点.短期研究表明，胃内球囊可改善MAFLD相关指标，从长远来看，内镜袖状胃成形术可缓解MAFLD[30].但目前仍缺乏随机对照评估EBMT治疗MAFLD的效果.

多个治疗糖尿病的药物对MAFLD患者有益.早期研究发现，吡格列酮可改善合并糖尿病前期或2型糖尿病患者肝脏炎症和纤维化[31].但治疗过程中患者可能出现体重增加、水肿、骨密度降低和膀胱癌等副作用，这限制了吡格列酮的广泛使用[32-33].

此外，老药新用也有新的发现，最近有回顾性非随机对照研究发现二甲双胍可改善胰岛素抵抗、降低MAFLD患者肝癌的发病风险[34-35].未来此类前瞻性随机对照研究值得进一步深入探讨.

随着对MAFLD发病机制的深入研究，基于新的病理生理机制的靶向治疗药物前途光明.截至2019年底，在研的作用于MAFLD不同阶段的药物有196种，其中奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)、elafibranor、selonsertid、cenicriviroc、resmetirom和aramchol等已进入3期临床试验阶段[36-38]，这些药物在批准用于临床前其有效性和安全性仍需要大量证据.治疗MAFLD药物的前景广阔、价值无限，已成为代谢相关脂肪性肝病诊断与治疗的研究热点，在众多学者的共同努力下，相信在不久的将来就会有治疗MAFLD的药物上市并应用于临床.

4 展望

MAFLD的发病率逐年增加，已成为严重的社会卫生健康问题.MAFLD新诊断标准采用肯定性诊断方法，打破传统排他性诊断方法，这有利于MAFLD早期诊断和病情精确评估，更有利于MAFLD的临床研究和新药研发.当前，MAFLD的研究热潮已经到来，未来必将有多个新药上市造福于广大MAFLD患者.