我国辅助生殖技术受孕与早产关联性及人群归因危险度的Meta 分析

李彩霞，游顶云，王华平，杨雁鸿，陈 荫，廖 芮，

（昆明医科大学学报编辑部1，公共卫生学院2，图书馆3，云南 昆明 650500）

近年来随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的兴起和发展，在提高人口出生率的同时也出现了一些不良妊娠结局。有关研究显示[1，2]，ART 与胎儿早产、低出生体重、低胎龄或围产期死亡率的风险增加有关。其中，早产对围生儿病死率和后遗症较足月者的影响显著升高，并且更为常见。然而近年来研究虽然显示ART 可能是早产的危险因素之一，但其与早产的关联强度仍不明确[3，4]。为此，本研究系统评价ART 与早产的关联性及其强度，以期为预防早产发生提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：观察性研究设计，主要包括横断面研究、病例对照和队列研究；②研究对象：依据中华医学会早产诊疗指南标准[5]：早产是指妊娠≥28 周～＜37 周的分娩。研究组选择妊娠28～36+6周终止妊娠的产妇为研究对象；对照组选择同期足月（孕周≥37 周，且＜42 周）分娩产妇；③暴露因素：ART 即指人工授精（AI）及体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、单精子卵母细胞浆内注射（ICSI)、胚胎植入前遗传学诊断（PGD）的“第一至三代试管婴儿”技术；④结局指标：ART 受孕的早产率。

1.2 排除标准 ①非原创性原始研究论文，如综述、述评、病例报道等体裁；②重复发表的数据；③原文信息不足，未提供足够信息计算原始数据；④文献质量差，病例数量少；⑤非中、英文发表的文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索4 个主要的国内中文数据库CBM、CNKI、WanFang Data、VIP 数据平台及PubMed、Cochrane Library、Web of Science（WOS）3 个重要的英文数据库。同时，通过参考文献追溯检索及手工检索相关核心期刊，搜集时限为2007 年1月1 日-2020 年1 月1 日国内外以中文或英文语种发表的探讨我国大陆地区与早产发病相关影响因素的研究，且是以病例对照或队列研究方案设计的报告文献。中文检索词有早产、未足月胎膜早破、辅助生殖技术、辅助受孕、人工助孕、人工授精，体外受精-胚胎移植、卵胞浆内单精子注射、胚胎植入前遗传学诊断、试管婴儿、病因、危险因素、影响因素、相关因素等。英文检索词有Premature birth、PTB、PPROM、Preterm labor、Assisted Reproductive Technology（ART）、Artificial Insemination（AI）、intracytoplasmic sperm injection（ICSI）、intrauterine insemination（IUI）、in vitro fertilization-embrvo transfer（IVFET）、Pre-implantation Genetic Screening（PGS）、Preimplantation Genetic Diagnosis（PGD）、risk factors、cause of death、etiology 等。

1.4 文献筛选及数据提取 由2 名训练有素的研究员独立筛选并提取数据、制作统一的数据提取表格，最后交叉核对数据结果。如遇到结果有分歧，则通过咨询第3 方人员协商讨论解决。如遇研究需要的重要信息但却缺乏足够数据的情况下，根据实际情况，通过Email 或电话等方式联系原文作者获得。资料提取内容包括：①纳入研究的基本特征，包括文章标题、第一责任作者、期刊名称、发表年份、研究设计类型、研究地点等；②纳入研究对象基线特征及主要暴露因素；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[6]进行纳入研究的偏倚风险评价。由2 名独立评价员，分别评价纳入研究的偏倚风险，并对评价结果进行交叉核对。

1.6 统计学方法 采用Stata 12.0 软件进行Meta 分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为效应量统计指标，各效应量提供95%可信区间值（即95%CI）。结果间异质性采用χ2检验分析（检验水准为α=0.1），并结合I2值定量判断异质性大小。若研究结果间无统计学异质性（即I2≤50%；P＞0.1），采用固定效应模型荟萃分析；若提示结果存在异质性（即I2＞50%；P≤0.1），进一步分析异质性来源，排除明显临床异质性后，采用随机效应模型进行荟萃分析。若提示结果存在明显临床异质性，采用亚组分析或敏感性分析等方法处理，或仅做描述性分析。Meta 分析的检验水准设定为α=0.05。发表偏倚分析采用常规漏斗图分析，并辅以Egger’s 及Begg’s 法行定量估计。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 经数据库及其他途径初检共纳入5497 篇文献，按PRISMA 文献筛选流程经逐层筛选后，最终12 项研究纳入了定量Meta 分析[7-18]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果 纳入研究的基本特征见表1。偏倚风险评价结果见表2，依据NOS 量表分别对病例对照研究和队列研究打分，纳入文献均为5 分以上文献，其中2 篇为7 分及以上文献。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 ART 与早产的关系 共纳入的12 个研究，早产例数16 759 例，早产组中应用ART 的585 例，暴露率为3.49%；足月组121 077 例，足月组中应用辅助生殖技术的共660 例，暴露率为0.55%。纳入文献经χ2检验得异质性Q=60.89，P＜0.001，I2=81.9%，采用随机效应模型进行分析；结果显示，辅助生殖技术受孕与早产有相关性[OR=3.72，95%CI（2.46，5.61），P＜0.001]，见图2。

2.3.2 人群归因危险度（Population Attributable Risk，PAR）数据经换算及调整后，计算得出ART 受孕的早产人群PAR 为2.57%，表明ART 各受孕方式对早产结局的发生有一定影响。

2.3.3 敏感性分析 通过逐一剔除单个研究的方式对ART 受孕的早产发生率进行敏感性分析，结果未发生明显改变，表明Meta 分析的结果稳定性较好。

2.3.4 发表偏倚 绘制漏斗图显示，中线左右两侧各研究点分布基本对称（图3），提示未发现明显发表偏倚。采用定量方法检测发表偏倚显示，Begg’s 检验结果无明显发表偏倚（Z=-0.7，P=1.0）；Egger’s 漏斗图对称性检验结果截距a 的95%CI（-0.18，0.66）包含0；t=1.27，P=0.232，提示存在发表偏倚的可能性不大。

3 讨论

根据流行病学调查数据显示[1]，发展中国家的不孕症发病率可高达30%以上，并有逐年增高的趋势。而随着ART 的不断发展，近年来已被广泛应用于临床，成为治疗不孕不育的主要辅助手段。国内外研究显示[19-21]，ART 治疗后获得的临床妊娠较自然妊娠增加了多胎率、早产率、新生儿低出生体重和先天畸形率等的子代不良妊娠结局。国外进行的一项大样本研究发现[20]，通过辅助生殖技术出生的单胎出现早产的风险是自然妊娠的2 倍。而我国研究也提示[21]，IVF-ET 妊娠及其多胎妊娠已成为低危人群发生早产的可能风险因素。

本研究对我国ART 与早产的关联性及其强度进行Meta 分析，结果发现采用ART 受孕与早产有明显关联（OR=3.72），早产组中应用ART 的暴露率为3.49%，高于足月对照组中应用ART 的暴露率的0.55%。综合人群归因危险度为2.57%，可见应用ART 技术受孕的患者是有早产较高风险人群，这部分患者因使用了ART 技术使得本身的早产发生率增加。在临床工作中，妇产科医生应该对该部分患者进行早产的密切监测，及早防止早产的发生，最大程度地降低该部分患者发生早产的风险。本研究局限性：①Meta 分析仍然是回顾性研究，不可避免纳入研究的方法论缺陷，故而无法分析方法质量对Meta 分析的影响，而本研究纳入的文献大多都是病例对照研究，仅有1 篇队列研究，存在一定的偏倚风险；②尽管本研究使用了广泛的检索策略，且研究检索语言未涉及除中文和英文以外的其他语言；此外，现有研究中一些重要的但尚未发表的文献或报道缺乏重要数据细节的文献也并未纳入研究；③荟萃分析后结果显示纳入的研究异质性较大，通过亚组分析无法消除，可能会对结果准确性有一定影响，故我国关于ART 应用与早产相关性的研究仍需进一步的展开。

综上所述，ART 的应用增加了早产的风险性，在临床工作中应该对采用ART 方式受孕的孕产妇加强管理和干预，并监督其积极治疗，预防早产的发生。