进行性家族性肝内胆汁淤积3型1例报告

张恬莹，周 超，刘卫辉，李贞茂，李良平，雷 蕾

1 成都市金牛区人民医院 消化内分泌科，成都 610036；2 四川省医学科学院·四川省人民医院 消化内科，成都 610072

进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)是常染色体隐性遗传性胆汁淤积性肝病，主要由基因突变后所致胆汁分泌或排泄障碍，随着病情的发展，最后可进展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭[1]。根据基因突变不同，PFIC目前分为6种亚型，分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MYO5B基因突变导致[2]，现将四川省人民医院消化为科收治的1例表现为肝内胆汁淤积的患者，经基因检测、肝组织活检、影像学等证实为PFIC3型患者的临床资料报道如下。

1 病例资料

患者男性，41岁，因“反复上腹痛，黄疸1个月余”于2021年2月18日收入本科，患者于入院前1个多月无明显诱因出现上腹部疼痛，呈持续性胀痛，无恶心、呕吐、腹泻、便血、呕血等体征，入院前外院腹部MRI提示胆总管结石，患者先于本院肝胆外科住院，2021年1月15日肝功能：AST 155 U/L、ALT 351 U/L、ALP 198 U/L、GGT 255 U/L、TBil 147.2 μmol/L、DBil 100.3 μmol/L、IBil 46.9 μmol/L，予以复方二氯酸醋酸二异丙胺注射液保肝、头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染、补液等治疗,患者于2021年1月19日行ERCP+EST，术后腹痛缓解出院，出院后继续以熊去氧胆酸(UDCA)退黄治疗。2021年1月28日复查肝功能：AST 58 U/L、ALT 158 U/L、ALP 136 U/L、GGT 96 U/L、TBil 145 μmol/L、DBil 112.3 μmol/L、IBil 32.7 μmol/L。因胆红素下降欠佳，为进一步明确肝功能异常病因收入本科。既往史：有痛风病史4年多。其余无特殊。否认服药史、病毒性肝炎病史、血液病史，否认有毒有害物质接触史，无输血史，无手术、外伤史，育有一子，体健，无类似疾病病史，父母否认近亲婚育史。入院查体：神清，精神可，未见皮疹，未见肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结未扪及肿大，双侧胸廓对称，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，心率74次/min，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部平坦，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，脾脏肋下可触及，肋缘下约2.5 cm，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/min，双下肢未见水肿。2021年2月18日血常规：WBC 5.04×109/L、HGB 122 g/L、PLT 104×109/L；肝功能：AST 60 U/L、ALT 62 U/L、ALP 157 U/L、GGT 49 U/L、TBA 119.2 μmol/L、TBil 287.2 μmol/L DBil 184.4 μmol/L、IBil 102.8 μmol/L。尿常规：尿胆原2+、胆红素3+。IgM 0.25 g/L、IgE 197 IU/mL，凝血无异常，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物均为阴性，自身免疫性肝病相关抗体(抗平滑肌抗体、抗肝/肾微粒体1型抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗体、抗线粒体抗体M2亚型、抗Sp100、抗gp210抗体等)、铜蓝蛋白阴性。肿瘤标志物(AFP、CEA、CA125、CA19-9)均无异常。ERCP示(图1):胆总管胆泥。腹部增强CT示(图2)：ERCP术后，肝管、胆管、胆囊内积气，胆囊壁积液，脾肿大、副脾，门静脉增粗。超声内镜示(图3)：十二指肠乳头增大，胆总管下段截断性改变。因患者ERCP术后黄疸消退不明显，已排除自身免疫性肝病、肝外梗阻等一系列疾病，需考虑遗传性胆汁淤积性疾病可能。进一步完善肝组织活检示(图4)：汇管区少量炎细胞浸润，肝细胞脂肪变性，点状坏死，毛细胆管扩张，淤胆，较多胆栓。免疫组化(因实验条件，未行MDR3免疫组化检查)：CK7、CK19胆管上皮+，CK7阳性肝细胞约占10%；CD68示区域性活化的Kupffer细胞；α-SMA少部分活化肝星状细胞；MUM1少许浆细胞+；IgG个别+，IgG4-。Masson及天狼猩红染色示汇管区纤维组织增生，可见芒状纤维化及少数小叶间短纤维隔，轻度窦周纤维化，个别中央静脉内皮下纤维化；网染示肝板网状支架保存；PAS+，D-PAS示Kupffer细胞内蜡质样物，普鲁士蓝染色示肝细胞内少量铁颗粒沉积，铜染色-。结果提示：淤胆型肝炎，轻度炎症。需考虑家族性肝内胆汁淤积症。进一步行家族性胆汁淤积性基因检测，采用PCR+Sanger测序法检测。主要是通过高通量测序技术(二代测序)进行全外显子组测序检测：突变基因为ABCB4,染色体位置在chr7:87082270，突变信息为所编码的蛋白质第176位氨基酸残基由Arg突变为Gly。该变异为错义突变。结合患者病史、临床及体征、肝活检结果及基因检测，排除其他引起胆汁淤积的一系列疾病后，最终诊断：(1)PFIC3型；(2)胆汁淤积性肝炎；(3)慢性非萎缩性胃炎；(4)脾肿大。给予复方二氯酸醋酸二异丙胺保肝、丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黄、雷贝拉唑护胃、UDCA 0.25 mg，3次/d口服。促进肝内胆汁排泄、补液等对症治疗，治疗好转后出院，出院口服UDCA治疗，患者2021年5月31日复查：AST 33 U/L、ALT 21 U/L、ALP 114 U/L、GGT 38 U/L、TBil 38.5 μmol/L、DBil 17.3 μmol/L、IBil 21.2 μmol/L。

图1 ERCP示胆总管胆泥

注：a,胆囊壁积液，脾大；b，肝管、胆管内积气，门静脉增粗。

注：a,十二指肠乳头增大；b,胆总管下段截断性改变。

注：a，汇管区炎症细胞浸润(HE染色，×100)；b，肝细胞脂肪变性，点状坏死，毛细胆管扩张，淤胆，较多胆栓(HE染色，×200)；c，CK7胆管上皮(+)(免疫组化，×100)；d，CD68活化的Kupffer细胞(免疫组化，×40)；e，天狼猩红染色示汇管区纤维组织增生(×40)；f，D-PAS示Kupffer细胞内蜡质样物(×100)。

2 讨论

临床上对于不明原因的胆汁淤积性肝病，以及血清GGT升高等，需考虑PFIC 3型可能，同时应排除其他原因所致的胆汁淤积，如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、其他遗传性胆汁淤积性肝病、胆道闭锁、Alagille综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、硬化性胆管炎和肝内外梗阻等，并完善肝活检以及基因检测确诊[3]。

PFIC3是由ABCB4基因突变所致，ABCB4主要编码多耐药糖蛋白3型(multi-drug resistance 3，MDR3)基因，位于常染色体7q21区域，MDR3主要表达于肝细胞毛细胆管膜表面，将磷脂从肝细胞转运到胆管，同时与胆汁酸盐和胆固醇相结合，形成微粒[4]，此时胆盐亲水性增加，去垢作用减弱，保护胆管细胞免受胆盐的毒性损伤，游离胆盐会直接对毛细胆管膜产生毒性的去垢作用，从而损伤胆管细胞，出现胆汁淤积、小胆管增生、炎症浸润，随后发生门管区纤维化、肝硬化。其中不稳定的混合微粒可胆固醇结晶，最终形成胆汁结石[5]，形成的胆汁结石阻塞小胆道，而胆盐的分泌和排泄正常，大量胆盐导致GGT反流入血，导致血清GGT水平明显升高。目前已报道40多种不同的ABCB4基因突变。突变类型多为错义突变、无义突变、缺失和插入及剪切位点突变[6]。根据ABCB4基因突变致MDR3功能损害严重程度不同，可表现为PFIC3型或良性复发性肝内胆汁淤积症3型)。突变的程度决定了疾病的严重程度。PFIC3发病稍晚，少数在学龄期甚至青少年期起病，与其他几型PFIC相比，血生化GGT持续升高，AST/ALT轻度升高。在成年人，可表现为低磷脂性胆石症或妊娠时肝内胆汁淤积症。由于其胆汁中磷脂缺乏，皮肤瘙痒不重，肝组织病理特点：光镜下肝多核巨细胞样变、胆汁淤积、小胆管增生和门管区纤化、炎症浸润，晚期表现为肝硬化[7]。电镜下见胆固醇结晶。免疫组化提示小管MDR3蛋白缺失。

PFIC3治疗药物主要是UDCA[8]，UDCA可改善50%PFIC3型患者的生化指标，长期服用UDCA可延缓肝硬化的进展。甚至某些病例可逆转纤维化。利福平可缓解瘙痒，晚期患者推荐肝移植治疗。该患者ERCP后复查胆红素下降欠佳，为明确病因收入本科，考虑胆红素下降欠佳原因：(1)患者术后各级胆管炎症等反应所致；(2)患者再次复查时，因UDCA治疗时间短，胆红素下降不明显，后续治疗后胆红素出现明显下降。

PFIC3 型为遗传性疾病，预后较差，对于GGT升高的不明原因的胆汁淤积以及合并胆石症形成的患者，需警惕此病，尽早完善基因检测、肝活检，完成早期诊断与早期治疗，可延缓疾病进展，提高生存率以及生活质量。同时家族一级亲属成员也应检测 ABCB4 基因突变情况以确定遗传概率，避免该病在家族中继续发生，该患者长期口服 UDCA后，血生化明显好转，需继续随访观察患者远期的发展。

伦理学声明：本例报告已获得患者及家属知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张恬莹、周超、刘卫辉参与病史收集，撰写及修改论文；李贞茂、李良平、雷蕾负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。