全身型幼年特发性关节炎合并肺受累临床特征及相关因素分析

檀晓华 李彩凤 赵文甲 邝伟英 邓江红 张俊梅

首都医科大学附属北京儿童医院风湿科 (北京 100045)

全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是JIA中的一个特殊亚型，以全身高炎症反应为主要特征，临床表现为弛张高热、关节炎、皮疹，部分疾病活动度高的患者可出现肝脾及淋巴结肿大、浆膜炎等。sJIA 的发病率大约是1/10000，发病高峰年龄在1～5 岁之间约占JIA患儿的 10.0%[1]。约10%～15%的sJIA 患者可能合并间质性肺炎或不同程度的肺部病变[2-3]，尤其是sJIA 合并巨噬细胞活化综合征（MAS）的患儿，可表现为全身炎症因子风暴，进而导致多脏器损害，如肺水肿、肺出血、肝衰竭、脑水肿等，具有致死性。

sJIA 患者早期临床表现缺乏特异性，感染是导致疾病活动或加重的重要因素，因此sJIA 合并肺部受累因临床表现隐匿更易被忽略或误判为肺部感染，对患者预后产生不利影响。国内外对sJIA 合并肺损伤的研究较少且样本量普遍较小。现对北京儿童医院近 5 年明确诊断 sJIA 的患者进行临床特点、实验室指标及随访资料的分析，探究其合并肺受累的临床特征及相关影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年1月至2022年1月北京儿童医院风湿免疫科收治并初次诊断为sJIA患儿的临床资料。纳入标准：①年龄≤16岁；②初诊、初治患儿；③符合2001年国际风湿病联盟提出并修订的JIA分类诊断标准中sJIA 诊断标准[4]；④临床资料完整，规律随访至少6个月以上。排除标准：①合并有心脏、肺脏、肝脏、神经系统受损等基础疾病及感染性、恶性肿瘤性疾病；②不愿配合访视和调查。依据诊治过程中是否出现肺受累，分为无肺受累sJIA 组和肺受累sJIA组。

本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2022-E-098-R），患儿家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 JIA和sJIA诊断标准 根据2001 年国际风湿病联盟提出的 JIA 分类诊断标准[4]，JIA 定义为≤16 岁起病，持续≥6 周的单关节炎或多关节炎，并除外其他已知原因。sJIA 定义为关节炎伴随全身临床症状，典型的弛张热，每日高峰≥39 ℃，持续时间超过2 周，至少合并以下症状之一：①易消散的皮疹；②淋巴结肿大；③多浆膜炎或肝脾大。

1.2.2 sJIA 合并MAS 诊断标准 依据2016 年欧洲风湿病防治联合会（EULAR）、美国风湿病学会（ACR）、国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）制定的 sJIA 合并MAS 的诊断标准[5]。①铁蛋白＞684.0 ng/mL；②血小板≤181.0×109/L；③天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞48.0 U/L；④三酰甘油（TG）＞156.0 mg/dL（1.8 mmol/L）；⑤纤维蛋白原≤3.6 g/L。确诊或疑似sJIA的发热患者，符合以上条件可以诊断为MAS；第1项为必备条件，第2～5项满足任意2 项或以上（实验室数据异常需除外免疫性血小板减少、传染性肝炎、内脏利什曼病或家族性高脂血症等疾病）。

1.2.3 sJIA 合并肺部病变诊断标准[6]①呼吸系统受累的症状和体征：伴有呼吸浅快、口周发绀、呼吸困难、三凹征、肺部体征阳性。②肺部影像学检查异常：包括肺部X线片、高分辨CT，出现间质性肺炎、胸膜增厚、胸腔积液、肺出血、肺水肿或其他与感染性病变不同的影像学改变。上述两项指标至少符合1 项，同时除外有病原学依据（呼吸道分泌物、鼻咽拭子及血培养）或经验性抗感染治疗有效的肺部感染性疾病。

1.2.4 临床资料收集 临床资料包括性别，年龄，是否合并MAS、发热、皮疹、关节痛、关节肿胀、乏力、胸闷、呼吸浅快、呼吸困难等。检查项目包括外周血白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、血清钠离子（Na+）、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨酸转移酶（AST）、TG、血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、血清铁蛋白（SF）、D-二聚体（D-dimer）、纤维蛋白原定量（Fib）、白介素（IL）-16、IL-18、肺部 X 线片及高分辨 CT。

1.2.5 随访 随访资料来源于住院病例、门诊病例或电话随访记录，随访截止时间为2022年1月31日，随访内容包括上述指标的转归、发生合并症的时间（肺部病变、MAS）。随访过程中，病情稳定的患者每8 周随访1次；病情不稳定者每2～4 周随访1次。病情稳定性判断标准，参照医生对病情的总体评估（PGA）[7]、患者的健康调查问卷（CHAQ）评分[8]及幼年特发性关节炎活动度评分（JADAS）[9]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以中位数（M）和P25～P75表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用二元logistic回归分析sJIA 合并肺受累发生的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共收治126 例sJIA患儿，排除53例不规律随访患儿，最终纳入分析73例。男40例、女33例，中位年龄5.6（3.1～8.8）岁。其中无肺受累sJIA组32例、肺受累sJIA组41 例。

与无肺受累sJIA 组相比，肺受累sJIA 组合并MAS、乏力、胸闷、呼吸浅快的比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。与无肺受累sJIA 组相比，肺受累sJIA 组IL 18 水平较高，胸片及肺部高分辨CT 阳性改变的比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 肺受累sJIA组与无肺受累sJIA组临床基线资料比较

表2 肺受累sJIA组与无肺受累sJIA组实验室和影像学检测基线水平比较

2.2 sJIA合并肺受累发生的危险因素

将单因素分析中有统计学意义（P＜0.05）的因素纳入二元logistics回归分析，结果发现乏力、胸闷、胸片与肺部高分辨CT 阳性改变、IL-18 水平增高是sJIA合并肺受累发生的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 二元logistic 回归分析sJIA合并肺受累发生危险因素

2.3 疾病转归情况

41例肺受累患儿随访时间为6个月～5 年。临床症状以胸闷改善最快，17例均在3月内好转；乏力共19例，5例在3个月内好转，其余14例均在2年内好转；肺部体征以呼吸浅快改善最快，18例在治疗后3天内体征消失，余7例在随访1年内体征消失。肺部影像学特征方面，合并肺水肿的患儿共8例，其胸片在治疗后2周内均得到改善；肺高分辨CT所示肺间质或条索样改变共34例，且改善最慢，32例在随访3年时均得到不同程度改善，其中2例患儿随访3.5年时仍无明显改善。

3 讨论

幼年特发性关节炎是儿童风湿性疾病中常见的一种疾病，全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是其中的一种特殊类型，主要表现为弛张高热、关节炎、皮疹、肝脾及淋巴结肿大、浆膜炎等，可伴随全身多系统受累。本研究调查了41 例sJIA 合并肺受累的患儿，尽管临床症状相对较轻，但在胸部X 线片及高分辨CT上存在显著改变，包括胸膜、肺泡间隔增厚，两肺透光度下降，毛玻璃样改变。两组患者均伴有不同程度的发热，提示当患儿出现弛张热伴非特异性呼吸系统症状及体征时，临床需高度重视，因为此时肺部的影像学改变可能已经发生[10]，早期应用肺部高分辨CT对于筛查 sJIA合并肺损害具有重要意义。

本研究肺受累sJIA 组中28 例（68.3%）合并MAS，无肺受累 sJIA 组中仅4 例（12.5%）合并MAS，两组间差异显著，原因可能为发生MAS 时患儿全身炎症因子瀑布式释放，容易合并多系统受累[11-12]。但多因素回归分析结果显示，合并 MAS并非为sJIA合并肺受累发生的危险因素。分析原因如下：①作为儿童风湿专科诊疗中心，两组sJIA 患儿入组时，疾病均属于高度活动状态，并不能完全反映全部疾病活动状态下的sJIA患者临床特点；②与基线时间相比，两组患儿分别发生MAS与肺部病变的时间及合并MAS的触发因素未纳入本研究。如 sJIA组合并肺受累的患儿，可能在感染因素触发下，在疾病低活动期诱发病情活动合并MAS。本研究结果显示，血常规、生化及凝血功能等临床常规监测指标两组间差异无统计学意义，与国外研究结果一致[13]。提示上述指标的动态变化虽然能较好指导临床医师判断疾病活动度，但并不能预测 sJIA患儿是否合并肺部病变，应结合非特异性临床症状，综合判断是否存在早期肺损伤。

临床实践发现，sJIA合并肺受累患儿的乏力、胸闷症状较为突出。logistic回归分析提示，乏力、胸闷是导致sJIA合并肺受累的危险因素。有研究统计了16例儿童风湿病合并肺部病变患儿的症状表现，发现其主要临床特征为胸闷、咳嗽、乏力等[14]。近期有研究统计了53例结缔组织病合并间质性肺部病变患儿的临床资料，结果也表明其主要症状为气促、胸闷、乏力等，并且胸部高分辨CT 有助于肺部病变的早期诊断[15]。本研究结果与文献相似。

IL-18是IL-1的家族成员，主要由巨噬细胞产生，其产生被认为是固有免疫系统激活的开始。作为活化巨噬细胞干扰素（IFN）-γ 的诱导因子，IL-18 能强效诱导T细胞及NK细胞产生IFN-γ，参与体内多种炎症过程及免疫反应，能够增强Fas/FasL介导的细胞毒作用，是调节NK 细胞活性最有效的细胞因子。目前研究认为，与 IL-1、IL-6一样，sJIA活动期IL-18水平升高[16]。此外，作为IL-1家族成员，IL-18与IL-1 β 一样，是单核细胞/巨噬细胞产生IL-6 的有效诱导物，是sJIA 疾病发生发展中异常表达的主要细胞因子之一。大量研究表明，IL-18水平与sJIA合并MAS密切相关，可作为预测MAS发生发展、疾病活动性及MAS复发的监测指标[17-19]。本研究中，肺受累sJIA 组IL-18 水平升高，多因素分析亦发现IL-18水平增高是sJIA 合并肺受累发生的独立危险因素，可用IL-18的功能解释。

综上，IL-18可能是sJIA合并肺受累发生发展过程中重要的细胞因子，通过检测sJIA 患者的IL-18水平，可能作为监测 sJIA 疾病活动性并预测是否合并肺受累的特异性检测指标。目前临床上多采用肺部高分辨CT监测风湿性疾病相关肺部病变，并已得到广泛认可[20]。因此，基于非特异性临床症状（乏力、胸闷）、影像学检查（肺部高分辨CT）及血清IL-18水平的联合监测方案，可作为预测sJIA 合并肺受累的参考变量。