脑源性神经营养因子与脑卒中后疼痛和抑郁的关系

田锦秀 成爱霞 李浩亮

1滨州医学院，滨州 256600；2胜利油田中心医院神经康复科，东营 257000

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一种神经营养因子，表达于大脑皮质和海马等多种脑区，对中枢神经系统（central nervous system，CNS）神经元的发育、存活和维持具有重要作用［1］。神经营养因子最初是在1982年从猪脑中提纯出来的［2］。Palasz等［3］发现神经营养因子不仅在中枢神经系统中合成，还在一些外周细胞中合成，如单核细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞和骨骼肌细胞。Pezet和McMahon［4］的研究表明在周围神经系统中，BDNF 由背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元组成性地合成，并顺次从胞体运输到脊髓的终末。BDNF在成人脑中含量丰富，已有研究报道其在各种神经系统疾病中的神经保护作用，包括神经退行性疾病和急性脑损伤［5］。近年来，BDNF 已成为神经康复领域科研的新热点。

脑卒中又称“中风”“脑血管意外”（cerebral vascular accident，CVA），是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。在过去，脑卒中在全球的病死率中位居前列，随着医疗水平的进步，脑卒中后幸存的人数正在增加，脑卒中后幸存者可能会经历各种各样的并发症，如抑郁、身体残疾、认知障碍和脑卒中后疼痛（post-stroke pain，PSP）［6］。BDNF 已被证实在脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）及PSP的发生发展中起到了重要的作用，本篇主要围绕BDNF 的生物学特性及其在PSD及PSP中的作用展开综述。

BDNF的生物学特性

神经营养因子是一类对神经系统的生长、分化、发育、存活和恢复至关重要的分泌性蛋白，神经营养因子由神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、神经营养 因 子-3（neurotrophic factor-3，NT-3）和 神经 营养 因子-4∕5（neurotrophic factor-4∕5，NT-4∕5）组成，与其高亲和力酪氨酸激酶受体（Trks）、TrkA、TrkB 和TrkC 以及其低亲和力受体p75NTR 结合［7］。在神经营养因子中，以BDNF 的含量最为丰富，经过几十年的广泛研究和应用，我们对BNDF的生物学特性和生理功能拥有了丰富的知识。BDNF广泛参与突触成熟、突触可塑性、轴突生长和树突形成，以及正常认知功能的维持，而BDNF 功能障碍可能导致多种神经疾病和精神障碍的进展［8-10］。BDNF 的生存和神经保护功能主要来源于TrkB 激活的两条信号通路：磷酸肌醇-3 激酶（PI3K）∕蛋白激酶B（Akt）和丝裂原活化蛋白激酶∕细胞外信号调节激酶（MAPK∕ERK）通路。它们都通过调节某些转录因子的水平和活性，在细胞周期、分裂和存活中发挥重要作用。

研究表明，人BDNF 基因存在两个不同的3’非翻译区（UTR），它们调节转录本在不同细胞中的定位。它由9个外显子（Ⅰ～Ⅳ，加上VH和Ⅷh）组成，具有不同的选择性剪接位点和选择性启动子，可以驱动各种转录本的表达，从而导致不同N 末端长度的蛋白质的产生［11］。像其他神经营养因子一样，BDNF是以前蛋白的形式产生的。前蛋白被迅速切割成前BDNF，并组装成同源二聚体，前BDNF 随后可以被切割成成熟的BDNF，这两种形式都会积聚成小泡，并可能以小泡形式被分泌［12-13］。这两种形式的BDNF 之间的动态平衡似乎对于BDNF 在大脑发育的不同阶段的调节作用至关重要。

Goodman 等［14］发现BDNF 主要在神经元中表达。Sato等［15］发现BDNF 在非神经细胞中也有表达，如少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。有趣的是，星形胶质细胞和小胶质细胞可以接受BDNF 刺激并促进其产生，从而影响不同的过程，如轴突发育、神经传递、少突胶质细胞发生和分化。已有文献证实BDNF-TrkB 系统中的许多基因的遗传变异会引起功能后果，在目前文献中描述的几种BNDF编码变体中，主要包括这些多态性：Thr2Ile（Rs8192466）、Val66Met（Rs6265）、Gln75His（Rs1048218）、Arg125Met（Rs1048220）和Arg127Leu（Rs1048221），它们都属于BDNF前域序列，但是除了BDNF Val66Met 多态性外，人们对BDNF的编码变体知之甚少［16］。Mou 等［17］发现内含子rs12291063 BDNF 变体会扰乱了下丘脑BDNF 的活动，并与肥胖有关。Notaras 等［18］发现BDNF Val66Met 多态性包括BDNF 前结构域内第66 位密码子上的缬氨酸到蛋氨酸的取代，这干扰了山梨素结合位点，破坏了BDNF 的细胞内转运，从而破坏了BDNF 的活性依赖性释放，这种多态性还破坏了翻译蛋白与BDNF mRNA 的结合，导致针对树突的内源性BDNF 转录本的翻译中断。现在，许多表型已被证实与Val66Met多态性有关，从心理状态到精神疾病。

BDNF与PSP

PSP在脑卒中后很常见，大约有70%的患者每天都经历疼痛。最常见的PSP 类型是中枢性卒中后疼痛（central post stroke pain，CPSP）、继发于痉挛的疼痛、肩痛、复杂区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）和头痛。许多患者报告不止一种亚型的疼痛，常见的组合是CPSP 和痉挛或CPSP和肩痛［19］。Langhorne等［20］研究发现大约25%的患者认为他们的PSP治疗需求在5年内得不到满足。O’Donnell等［21］发现2∕3的CPSP 患者反馈疼痛治疗不足或根本没有接受治疗。患者由于失语症、认知障碍和被忽视而无法表达他们的痛苦，给PSP 的诊断带来了一定的困难，也会给临床医生的治疗带来挑战。疼痛会导致身体功能下降，甚至导致残疾，对康复结果产生不利影响［22］。Tang 等［23］发现疼痛和生活质量之间存在负相关。目前研究发现，影响PSP 的因素包括：疲劳、精神健康、抑郁、焦虑，有文献发现焦虑、抑郁和PSP 之间存在双向关系，更有研究发现认知和运动功能也与PSP的发生发展有关系［24］。

Merighi 等［25］发现BDNF 是痛觉传递的重要神经调节剂，疼痛刺激的特征通常是激活外周伤害性感受器，并将“疼痛信号”传递到躯体感觉皮层。在这种情况下，“疼痛信号”至少需要3 种不同类型的神经元，即背根节中的感觉神经元作为第一调节器，脊髓背角中的二级神经元，以及最后丘脑中投射到感觉皮层的神经元。背根节中的感觉神经元对伤害性刺激做出反应时被激活，包括海马、导水管周围灰质、丘脑、杏仁核和基底核，Malfait 等［26］发现伤害性感受器具有假单极形态，轴突从感觉神经节的细胞体延伸出来，分成两个末端，一个支配周围组织，另一个到达脊髓的二级神经元。Salio 和Ferrini［27］研究发现BDNF∕CGRP 传入投射于背角外侧（板层I∕IIO），在二级神经元上释放BNDF 与谷氨酸能传递的增加有关。BDNF 的表达增加参与了脊髓神经元对可控性疼痛的适应性调节，这种效应可以减轻疼痛的行为症状［28］。Nijs 等［29］发现在大脑水平上，BDNF 在疼痛敏感性上的作用是相反的：一方面，有研究认为BDNF 促进了伤害性感受的易化；另一方面，BDNF 似乎通过促进多巴胺的分泌间接刺激了下行的伤害性抑制，多巴胺参与了内源性和阿片介导的镇痛。综上所述，这些发现提示BDNF 参与了痛觉通路的最初敏化，其在损伤早期的增加可能是适应性的，然而，BDNF 的持续释放会引发一种“不适应”和有害的影响，然后可能会导致持续或慢性疼痛。所有这些过程都与BDNF 的长期过度表达相关，尽管它在维持痛觉过敏中的具体作用尚未完全阐明，但BDNF 在炎性疼痛以及不同的神经病理性疼痛中的作用已经基本取得了共识。

BDNF与PSD

PSD 是脑卒中患者常见的并发症，在脑卒中急性期和恢复期均可发生，发生率为8%～64%［30］。到目前为止，PSD 并没有一个统一明确的定义，通常认为PSD 为脑卒中后以情绪障碍（抑郁状态或抑郁症状）的形式表现的。由于PSD 起病较隐匿，缺乏客观及直观的判断标准，临床上极易误诊、漏诊。PSD 以情绪低落、主动性差、兴趣丧失和睡眠障碍为主要特征［31］。PSD 妨碍脑卒中患者神经功能和日常生活能力的恢复，而且其与脑卒中患者的社会回避和高病死率密切相关［32］。目前研究表明，脑卒中是引起PSD 最直接的原因，虽然已经提出了一些理论，包括心理应激理论、神经递质理论和炎症因子理论，但这些理论主要集中在患者的临床表现和相关因素上，缺乏成熟的PSD 动物或细胞模型，缺乏关于PSD 发病机制的基础研究，所以，有关PSD的具体机制尚不明确。

BNDF 被证实与许多神经系统疾病特别是PSD 的发生发展密切相关，BDNF 在中枢神经系统中有3 种形式：前体proBDNF、成熟BDNF（成熟形式）和BDNF前肽。Bai等［33］研究表明，proBDNF 与成熟BDNF 具有相似的生物活性，proBDNF 作为一种功能性蛋白，与低亲和力神经生长因子受体p75（p75NTR）结合，进一步激活下游信号，如肿瘤坏死因子相关受体6和Ras同源基因家族成员A（RhoA），诱导凋亡。目前有关proBDNF 在PSD 中的确切作用和潜在机制尚不清楚，Yang 等［34］提出proBDNF 与PSD 结合p75NTR 受体，激活RhoA∕JNK 信号通路，促进细胞凋亡，抑制神经突触再生，从而促进PSD 发病。Kang 等［35］的研究发现BDNF 在神经发生、存活和可塑性中发挥重要作用，它通过与其高亲和力受体TrkB 结合，中和细胞凋亡，促进神经可塑性，阻断长期抑制作用，从而达到抗抑郁作用。多因素分析表明，血清BDNF 水平可作为3个月内PSD 发展的独立预测因子。Ren等［36］的研究表明在出血性脑卒中导致的抑郁中，BDNF作为Nrf2 的靶基因之一，被证明具有抗抑郁作用，Nrf2∕BDNF 信号转导也与胍丁胺22 和氟西汀产生的抗抑郁药样效应有关。Xu和Liang［37］的研究表明VitD3通过促进海马BDNF信号转导改善了PSD 模型小鼠的运动功能障碍和抑郁样行为，VitD3 对海马BDNF 的调节可能是防治PSD 的有效策略。目前已有大量研究表明，BDNF在抑郁症的发病机制中起着关键的调节作用，因此，调节海马BDNF 的表达可能是抑制PSD患者抑郁样行为的最有前途的策略之一。

小结

目前为止，BDNF在脑卒中康复中的作用已经被广泛研究。大量研究表明，BDNF 通过减轻细胞死亡、促进神经发生和迁移、轴突髓鞘再形成以及对神经炎性因子和细胞的干扰作用在卒中后的康复中发挥作用［5］。然而，关于BDNF对脑卒中后康复或其他脑损伤的影响，更详细的机制仍然不明确，还需要进一步的深入研究。此外，由于BDNF 作为治疗药物的物理和生化性质不佳，其临床应用前景受到极大的阻碍。因此，利用新技术制造BDNF、控制其靶向传递，以及在全面的临床研究中生产BDNF 模拟物，可能为未来BDNF在卒中后康复的临床应用铺平道路。