NT-proBNP在心血管系统疾病中的应用进展

罗威 张原琪（审校）

玉林市第二人民医院检验科，玉林 537000

随着我国工业化、城市化进程的加快及人口老龄化的发展，慢性非传染性疾病尤其是心脑血管系统疾病已成为我国居民生命和健康的重大威胁［1］。心血管系统疾病具有高患病率、高致残率和高病死率的特点，因其产生的疾病负担正演变成为日益严重的社会问题。自1995年Hunt 在人类血浆中发现氨基末端B 型钠尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）以来，其因具有半衰期长、稳定性好且无生物活性的特点［1-2］，在心血管系统疾病中的应用受到了广泛的关注，尤其是在心力衰竭、冠心病、高血压、糖尿病等疾病的诊断、危险分级及预后评估等方面发挥了重要作用。本文就NT-proBNP在以上疾病中的应用进展进行综述如下。

NT-proBNP的概述

1988年Tetsuji Sudoh 等首次从猪脑中分离出一种有利钠、利尿、扩张血管作用的多肽类物质，并将其命名为脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）。BNP 的主要合成部位在左右心室，当心室壁压力或容量负荷不断增大时，心肌细胞BNP mRNA的表达将加快，翻译成由134个氨基酸组成的前BNP 原（pre-proBNP）。pre-proBNP 在 酶的 活化 下切 除26 个氨基酸的信号化片段形成1800AA 的BNP 原（proBNP），proBNP 分泌进入血液中被分解为NT-proBNP 和BNP。NT-proBNP 不具有生物活性，BNP 因含有一个连接二硫半胱氨基酸的特异性17-氨基酸环，从而产生生物学活性［3］。当人体心血管系统发生病变时，NT-proBNP 浓度为BNP 的2～3 倍，半衰期也是BNP 的3～6 倍，且化学性质更为稳定，更具实用性。故NT-proBNP 较BNP 在心力衰竭、冠心病、高血压、糖尿病等心血管系统疾病的诊断、病情变化及预后评估上用途更广泛。

NT-proBNP与心血管系统疾病

1、NT-proBNP与心力衰竭

心力衰竭是各种心脏机构或功能性疾病导致的心室充盈、射血功能受损，心输出量不能满足机体代谢需要的临床综合征，是多种心血管疾病发展的终末阶段［4］。我国25岁以上的心力衰竭患者高达1205万人，每年新发297万［5］，且随着人口老龄化进程的加快，心力衰竭的发病率和患病率进一步升高，将给我国带来巨大的经济负担和社会负担。

NT-proBNP 是心力衰竭众多生化指标中研究最为广泛的，现有研究发现其与心室壁压力和心脏负荷呈正相关，能在很大程度上反映心力衰竭的严重程度。此外，其对心力衰竭的诊疗及预后也有很大的参考价值。NT-proBNP 是中国心力衰竭指南推荐的经典鉴别诊断标志物［6］。对于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖、有心肌病家族史的高危人群，进行NT-proBNP 筛查及干预，可以很大程度上预防或延缓心力衰竭病程。2016年欧洲心脏医学会（European Society of Cardiology，ESC）在急慢性心力衰竭诊断和治疗指南中指出，非急性情况下NT-proBNP 的正常上限为125 ng∕L，急性情 况 下 临 界 值 为300 ng∕L［7］。目 前NT-proBNP 诊 断 心力衰竭容易受年龄、体质量指数、肾功能及药物的影响，在临床诊断中对于不同情境，其界值有所调整。一项国际合作（international co-operation，ICON）研究以NT-proBNP＞450 ng∕L、＞900 ng∕L 及＞1800 ng∕L，分别作为年龄在≤50岁、＞50～75岁及＞75岁患者的临界值［8］；此外对于肾小球滤过率＜60 ml∕min 的肾功能不全者，界值定为＞1200 ng∕L［9］。此外，国外一项研究指出NT-proBNP 诊断心力衰竭的能力随着年龄的增加及肾功能的下降其诊断能力将显著下降，对于肾小球滤过率＜45 ml∕min 的70岁以上的患者NT-proBNP的诊断价值仍不确定［10］。为提高慢性充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的诊断率，吕海珍等［11］研究联合检测了血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血清可溶性基质裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity2，sST2）、NT-proBNP 对其进行评估，结果证实3 项指标联合检测的受试者工作特征曲线下 面 积0.912［95% 置 信 区 间（CI）0.851～0.949］高 于NT-proBNP 单独检测［0.876（95%CI0.822～0.926）］，有效提高了CHF诊断效果。

临床中常以左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及 纽 约 心 功 能 分 级（New York Heart Association，NYHA）作为心力衰竭危险分级的重要指标，而近年研究发现NT-proBNP 与LVEF、NYHA 的相关性，可有效判断心力衰竭的严重程度及预后［12］。在一项纳入830 例慢性心力衰竭患者的回顾性研究中，发现治疗前NT-proBNP 与NYHA 心功能评级呈显著正相关（r=1.000，P＜0.001）；进一步分析心功能不同分级受试者工作特征曲线，可分别以318、627、2007 ng∕L 作为NT-proBNP 区分I级∕（Ⅱ级+Ⅲ级+Ⅳ级）、（I 级+Ⅱ级）∕（Ⅲ级+Ⅳ级）、（I 级+I 级+Ⅲ级）∕Ⅳ级的临界值；此外，研究还发现NT-proBNP 与心力衰竭6 个月及1年后的终点事件呈正相关（r=0.538，P=0.003；r=0.622，P＜0.01），说明NT-proBNP 对心力衰竭患者病情的评估及终点事件的预测有较高的临床价值。在另外一项探究NT-proBNP、LVEF 在年龄≥65岁的老年CHF 患者的应用价值研究中，发现患者的NT-proBNP 水平高于正常人（P＜0.05），随NYHA 分级加重，患者NT-proBNP 水平逐渐升高，LVEF 逐渐降低（均P＜0.05），且NT-proBNP 与LVEF表 现出显 著 的负相 关（r=-0.894，P＜0.001），结果 提 示NT-proBNP 与LVEF 结合可能更有利于提高心力衰竭的诊断 准 确 性［13］。在 预 后 评 估 方 面，Salah 等［14］分 析 了NT-proBNP 在射血分数下降心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）及射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中的利用价值，发现入院或出院时NT-proBNP 水平越低，HFrEF 及HFpEF 患者6 个月的全因病死率就越低。肾功能恶化被视为影响急性失偿性心力衰竭患者终点事件的重要因素。然而，McCallum 等［15］研究分析了NT-proBNP、肾功能恶化对435例急性失偿性心力衰竭患者死亡及再住院的影响，发现患者住院期间肾小球滤过率的急速下降与出院后2 个月内的死亡和再住院无关，而肾小球滤过率与NT-proBNP 变化存在相互作用，NT-proBNP 下降的同时，肾小球滤过率也下降，将很大程度降低发生不良终点事件的风险。

2、NT-proBNP与冠心病

冠心病全称为冠状动脉粥样化性心脏病，世界卫生组织将其解释为由于冠状动脉功能性改变或者器质性病变，引起冠状动脉血流和心肌需求之间的不平衡，从而导致患者心肌损害［16］。冠心病好发于40岁以上人群，60岁以上冠心病患者猝死率及急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）病死率显著高于60岁以下的人群［17］。2017年，全球因冠心病死亡的人数已达892 万，已成为全球死亡的首要原因［18］。

NT-proBNP 一直以来被作为心力衰竭危险分级和疗效判断的敏感指标。近年来研究发现，其水平与急性心肌缺血程度有一定相关性，可作为老年冠心病早期预测及病变程度评估的高效生物学指标。陆峰［19］发现，NT-proBNP 水平与冠心病患者冠脉病变严重程度、静息状态下的室壁运动障碍、陈旧性心肌梗死、AMI等密切相关。闫小菊等［20］纳入109 例老年冠心病患者将其分为冠心病组（67 例）和非冠心病组（42 例），比较两组患者NT-proBNP 水平的差异，结果发现冠心病组患者NT-proBNP 高于非冠心病组（P＜0.05），且NT-proBNP 水平与冠脉病变支数、冠脉狭窄率、SYNTAX 积分均呈正相关（均P＜0.05），进一步分析NT-proBNP 预测病发的受试者工作特征曲线，以695.26 ng∕L 为诊断界值，曲线下面积为0.942，且具有良好的灵敏度和特异度。杨艳等［21］研究比较了NT-proBNP、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、Hcy、D-二聚体（DD）和高敏C 反应蛋白（hs-CRP）在冠心病诊断中的应用价值，发现NT-proBNP临界值为321.00 ng∕L 时，曲线下面积为0.961，显著高于cTnI、Hcy、DD、hs-CRP 等其他指标，提示NT-proBNP 对冠心病具有重要的诊断价值。欧阳巍立等［22］比较了急性ST段抬高型心肌梗死患者、急性非ST 段抬高型心肌梗死患者与造影阴性患者之间的NT-proBNP 水平及Gensini 评分结果，发现发生AMI 的患者NT-proBNP 水平高于阴性对照患者，且其水平与Gensini 评分总分呈正相关，提示NT-proBNP 可能与AMI患者的冠脉病变严重程度有显著相关性。

在预测冠心病不良事件方面，NT-proBNP 被公认是其重要的预测因子，然而对于冠心病患者仅考虑应用单一指标对风险进行评估仍存在争议，故目前研究多倾向于应用多项指标联合预测。Lindholm 等［23］对13164 例稳定型冠心病患者预后因素进行了前瞻性随机队列研究并进行了外部验证，结果发现NT-proBNP、高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是预测冠心病不良事件的3 个重要生物学指标。由年龄（A）、生物标志物（B）［包括NT-proBNP、hs-cTnT、LDL-C］及临床变量（C）［含吸烟、糖尿病、外周动脉疾病］组成的ABC-冠心病模型对心血管疾病导致的死亡预测有良好的区分能力。Tomasdottir等［24］运用Cox 模型评估了冠心病患者常见临床因素及生物指标与心房颤动、心力衰竭等事件的相关性，结果发现NT-proBNP 水平高、年龄偏大、体质量指数高、男性、体力活动减少均是患者发生心房颤动、心力衰竭风险增加的独立影响因素。此外，Bai等［25］纳入1113例冠心病患者，对其发生不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的因素进行研究，发现NT-proBNP、血清可溶性ST2（sST2）都是MACE 的重要预测因子，且结合两种生物标志物的模型具有更好的整体拟合度。

3、NT-proBNP与高血压

以脑卒中和缺血性心脏病为主的心血管疾病是中国人群死亡的第1 位原因，心血管疾病的预防是改善国民健康的重要公共卫生策略［26］。在我国心血管病发病和死亡的患者中，高血压的人数最多，因此高血压的防治是我国心血管病防治策略的重中之重。血压水平、血糖、血脂、微量尿蛋白、肌酐水平等是高血压危险分层的重要评价指标［27］。心脏作为原发性高血压重要的靶器官损害之一，长期后循环高血压可导致左心室肥厚，心肌重构，最后易出现心力衰竭，故以左室肥厚为代表的靶器官损害也是高血压危险分层的另一重要评价指标。熊兴华和章兴智［28］研究了尿酸（UA）、NT-proBNP 与原发性高血压左心室肥厚的相关性，结果证实两者是高血压患者左室肥厚的危险因素。另外一项前瞻性研究纳入了100 例原发性高血压患者，按高血压危险分层分为极高危组（21 例）、高危组（24 例）、中危组（37 例）、低危组（28 例），比较各组患者NT-proBNP 及LVEF水平，结果各组间2 项指标比较，差异均有计学意义（均P＜0.01），且NT-proBNP 水平随级层升高而升高，与高血压严重程度呈正相关［29］。此外，洪冰和林祥灿［30］也报道高血压合并心功能不全不同分级，NT-proBNP 水平的不同变化，提示不同高血压分级患者NT-proBNP水平高于健康人群。围产期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是一种特发性心肌病，是继发于妊娠末期或分娩数月后左心室收缩功能障碍的心力衰竭。在多项研究中证实妊娠期高血压是PPCM 的危险因素，因此，对孕产妇进行心脏安全性评估极大保障了孕产妇的孕期安全［31-33］。邓勇钢等［34］研究了NT-proBNP、内皮素-1（ET-1）、一氧化碳（NO）对妊娠期高血压患者病情的预判价值，发现NT-proBNP 指标水平与二尖瓣舒张早期血流速度峰值与二尖瓣环舒张早期运动速度峰值的比值（E∕Ea）、双肾动脉、段动脉、叶间动脉的搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、收缩∕舒张期速度比（S∕D）呈正相关，与二尖瓣舒张晚期充盈速度比值（E∕A）、舒张末期流速（EDV）呈负相关。NT-proBNP 已被公认是评估心脏功能的主要生物标志物，且肾脏是其代谢的唯一途径，肾功能损伤严重的患者对血清NT-proBNP 的清除能力也较差，提示NT-proBNP 水平可反映妊娠期高血压孕产妇的心脏及肾脏损伤程度，对孕产妇的病情预判有重要临床应用价值。胡仲任等［35］进一步讨论了NT-proBNP对妊娠期高血压孕产妇早期肾损伤的最佳截断值为122.62 μg∕L，模型具有良好的灵敏度和特异度。此外，对于高血压引发的脑出血，有学者试图应用NT-proBNP 及Ca2+水平对其病情进行评估，结果显示患者血清NT-proBNP 越高、Ca2+水平越低，病情更加严重［36］。

4、NT-proBNP与糖尿病

现今我国糖尿病患者的数量位居世界第1 位［37］。我国18岁及以上的成年人中，约有1.139 亿糖尿病患者及4.934 亿糖尿病前期人群。2002年广西糖尿病流行病学调查显示，当年全区的糖尿病患病率为4.23%［38］。随着人们生活水平的提高和饮食习惯的改变，糖尿病的人数正逐年上涨，这对国家医疗策略的部署提出更高的挑战。当前NT-proBNP 在糖尿病的应用主要集中于对各种合并症、并发症的病情预判作用，包括合并慢性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病肾病等，且多联合其他指标进行评估。何瑜媛等［39］研究纳入了180例慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者，依据糖化血红蛋白（HbA1C）浓度从低到高分为A、B、C、D 4 组，检测各组HbA1C 及NT-proBNP 水平并进行Pearson 相关分析，结果发现各组间NT-proBNP 差异有统计学意义（均P＜0.001），且与同时间的HbA1C呈正相关，提示NT-proBNP与HbA1C 联合检测可能对慢性心力衰竭合并2 型糖尿病患者的病情评估具有重要意义。梁国钦等［40］纳入78 例AMI 合并2型糖尿病患者为研究组，选同期就诊的未合并2型糖尿病的AMI 患者78 例为对照组，比较两组患者NT-proBNP、长正五聚蛋白3（PT3X）水平及MACE 的发生情况，结果研究组2项生物血指标和MACE发生率均显著高于对照组（均P＜0.05），表明AMI 患者合并2 型糖尿病可能存在更强烈的心肌损害，监测患者的NT-proBNP 水平有利于评估其病情及预后。NT-proBNP 在糖尿病肾病的应用上常联合血清Hcy、胱抑素（CysC）对糖尿病肾病进展进行判断。

小结

虽然当前对于NT-proBNP在心血管系统疾病中的应用研究不断深入，取得了一定成果，但其在临床中的作用仍有诸多不确定。综上所述，相比其他心血管疾病，NT-proBNP在心力衰竭中的研究最广泛，但受到年龄、肾功能的影响，目前并没有作为特异性的诊断工具，此外NT-proBNP 在冠心病、高血压、糖尿病的病情预判及预后评估上，联合检测的指标参差不齐，仍需大量的研究数据不断补充。