心房颤动与非酒精性脂肪性肝病的相关性*

包鑫鑫，顾宁

1.南京中医药大学，江苏 南京 210029； 2.南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210022

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上最常见的心律失常之一，研究表明，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者患AF的风险明显增加，NAFLD可能与AF相关。Zhang等[1]回归性分析显示，NAFLD和AF存在一定相关性。Par R等[2]发现，NAFLD纤维化程度与AF风险呈正相关，并提出肝纤维化指标的无创测定对NAFLD患者AF的早期识别具有临床意义[2]。Cai等[3]指出，NAFLD与AF事件风险增加相关，但二者之间联系的强度部分归因于共存的心脏代谢风险因素[3]。Roh等[4]在一个由没有传统危险因素和共病的健康成人组成的大范围队列研究中，确定NAFLD与新发AF风险增加独立相关，且与糖尿病、高血压、心力衰竭或心肌梗死等中期事件无关。本文就NAFLD与AF的病理机制、治疗方式做一综述。

1 心房颤动与非酒精性脂肪性肝病相关性的现代医学认识

研究发现，合并2型糖尿病的NAFLD患者AF发病率明显升高[5]，进一步研究证明，在调整心脏代谢风险因素后，NAFLD是AF的危险因素[6]。一项关于横断面研究的荟萃分析显示，NAFLD患者的舒张功能障碍风险是非NAFLD患者的2倍[7]，许多观察性研究指出，NAFLD与心脏结构和功能改变显著相关[8-9]。临床证据表明，左心房结构与功能是AF独立的超声心动图预测因素。最近一项包括180名NAFLD患者的研究显示，房间隔厚度和左心房硬度指数是发生AF的独立预测因素[10]，这表明心脏结构的重构可能是两种疾病相关联的一座桥梁，而NAFLD患者心脏重构可以从以下3个方面来认识。

1.1 胰岛素抵抗NAFLD患者获得性胰岛素抵抗导致肝脏葡萄糖和极低密度脂蛋白分泌增加，游离脂肪酸和神经酰胺过度释放到循环中[11-12]。NAFLD患者改变的肝因子谱通过直接损害胰岛素信号通路和间接调节脂质、葡萄糖代谢来驱动全身胰岛素抵抗的发展[11]。尽管对NAFLD可能会诱发胰岛素抵抗、从而损伤心肌尚缺乏直接证据，但胰岛素抵抗状态下心肌细胞会摄取明显超过心肌细胞氧化能力的脂肪酸，这时候过量的游离脂肪酸形成三酰甘油，脂肪酸和三酰甘油在心肌细胞中的过度积累诱导“心脏脂肪毒性”，这种现象可能诱导细胞功能障碍甚至细胞凋亡，从而导致心肌功能受损[13]。也有体内研究显示，心肌脂肪毒性对心脏形态和功能有一定影响，其中大多数基于小鼠模型[14]。由胰岛素抵抗导致的心脏脂肪积聚[15]会导致心房僵硬和舒张功能障碍[16-17]，二者都是AF的重要危险因素。NAFLD与心外膜脂肪体积或厚度之间的关系，其中大多数报告了独立的正相关性[18]。NAFLD通过胰岛素抵抗，促进糖脂代谢紊乱，从而引发心脏结构和功能障碍，进一步促进AF。

1.2 炎症反应肝脏是一个重要的免疫器官，肝脏免疫信号的激活导致效应分子的释放，包括促炎性细胞因子和趋化因子。而促炎性介质可以从肝窦分布到体循环中，形成了普遍的全身促炎环境[19]。NAFLD代谢异常影响先天免疫依赖性信号通路并促进系统性炎症的持续性，从而促进心脏重塑[20]。越来越多的证据提出，全身性炎症与心律失常有关，全身炎症引起的心肌功能障碍被认为是心律失常的触发因素[21]。一项荟萃分析提示，高水平的循环炎症标志物与普通人群AF风险增加以及导管消融或电复律后AF复发相关[22]。此外，Toll样受体2和Toll样受体4可以预测急性心肌梗死患者的新发AF[23]。在类风湿性关节炎患者中观察到发生AF和心源性猝死的风险增加[24]。炎性细胞因子可以直接影响连接蛋白，导致间隙连接功能障碍，诱导可逆性电重构[25]。全身炎症导致P波离散，窦性冲动传播不均匀，心房传导延长，产生AF的电生理基础[26]。促炎介质也可诱导心肌细胞凋亡和肌溶解。此外，全身炎症介质可激活纤维化途径，间质纤维化的增加导致肌束内和肌束之间的分离扩大，这可能影响电传导，从而促进心房纤维性颤动。有文献报道，AF与NAFLD患者晚期肝纤维化独立相关[27]。因此，炎症促进的电重构和间质纤维化可能在NAFLD引起的心脏重塑和心律失常中起作用。总之，NAFLD引起的全身炎症可能会改变心肌电生理与心肌结构，引发AF。尽管缺乏临床直接证据，但可以假设，减轻慢性炎症的负担可能是减少NAFLD相关心脏重塑和NAFLD相关的AF有效策略。

1.3 自主神经功能障碍证据表明，NAFLD对患者的心脏自主神经功能障碍具有显著的诱导作用[28-29]。在无肝硬化的NAFLD患者中可以发现心率储备减弱，这表明NAFLD可能导致心脏自主神经功能障碍[28]。最近的一项研究揭示了NAFLD患者的心脏和自主神经功能明显受损，并评估了肝脏脂肪与心脏和自主神经功能之间的关系，这似乎取决于代谢功能障碍和肝脂肪变性、炎症和纤维化分期的水平[29]。心脏自主神经功能障碍被认为是AF的一个强有力的危险因素。迷走神经张力升高缩短了整个心房的有效不应期，而有效不应期缩短是AF电生理重塑的标志。肾上腺素能张力增强了触发活动，使纤维性活动成为可能[30]。Rebecchi等[31]指出，NAFLD患者异常的血清谷丙转氨酶刺激增加了迷走神经和肾上腺素能活性，增加细胞内Ca2+浓度，缩短了肺静脉不应期和早期后去极化的发生。自主神经系统的副交感神经和交感神经成分在AF的调节中被定位为可行的治疗靶点。故关于NAFLD与AF自主神经功能障碍潜在机制的不断理解可以为未来治疗带来令人鼓舞的前景。

2 心房颤动与非酒精性脂肪性肝病的中医学认识

AF在中医学中属“心悸、惊悸、怔忡、雀啄”等范畴，中华中医药学会中医诊断专业委员会将AF定义为“心动悸”，以心气紊乱、心动异常，阵发心悸、胸闷、气短为主要临床表现。传统中医认为，“心悸”多因体质虚弱、饮食劳倦、七情所伤、感受外邪及药食不当等，致气血阴阳亏损，心神失养，或痰、饮、火、瘀阻滞心脉，心神受扰而发生。NAFLD在中医典籍中无明确记载，根据其临床症状和体征，可归属于中医“胁痛、痰浊、肝着、肥气”等范畴。中医学认为，饮食不节、情志失调、劳逸失度等导致肝郁、脾虚、肾亏，气血津液运化失于输布，痰湿血瘀蕴结于肝，发为此病。从中医学基础理论及整体观分析，AF与NAFLD存在着一定的关联。

2.1 母病及子肝藏血，主疏泄，“体阴用阳”，“以血为本，以气为用”能较好地概括其生理特点，其功能关系到机体气血的正常运行，对全身气血的运行起着重要的平衡协调作用。肝藏血及疏泄功能的失调可致心神失养，也可致“痰”“瘀”“热”“毒”，阻塞经络气机，扰乱心神，加重虚损。在中医五行学说中，肝为心之母，心为肝之子。“心悸”虽然病位在心，却与肝脏疏泄功能密切相关。《明医杂著》云：“凡心脏得病，必先调其肝肾二脏——肝气通，则心气和，肝气滞则心气乏。”说明肝与心在生理病理上都有着密切的关系。肝与心的母子关系体现在肝主藏血，心主行血上，王冰注《素问·五藏生成》曰：“肝藏血，心行之”。肝木藏血以济心，肝藏血充足，疏泄有度，助心行血，此为肝与心母子关系的直接体现。反之，肝失疏泄，气机不畅，肝气郁结，气滞血瘀，肝血瘀阻，不能助心行血。NAFLD患者肝脏功能失调，肝气不能正常运行，表现为气机不畅，气滞日久则痰、饮、瘀生成，郁积于内，化火上炎，痰饮火瘀诸邪上扰心神。再者，血液与津液的运行失畅，气滞痰凝，气滞水停，气滞血瘀，继而扰乱心神。这些病理产物在循环系统中可能以脂肪酸、三酰甘油以及炎症介导因子等具体形式存在，通过胰岛素抵抗、炎症反应等来引发AF。在此理论基础上，唐容川在《本草问答·上卷》提出：“心火生血尤赖以肝木生火。此是虚则补其母之义，故温肝即是温心。”徐春甫在《古今医统大全》中正式提出惊悸应从肝论治这一学术思想：“治惊悸有从肝胆二经”。这些观点需要吾辈进一步思忖、感悟。

2.2 心肝二脏共主情志心主神明，为五脏六腑之大主，是人体精神活动的主宰。肝主疏泄，调畅情志，藏血舍魂。《临证指南医案》提出：“情怀失畅，肝脾气血多郁。”可见肝之疏泄功能在情志活动的调节中占有重要地位。人的精神活动由五脏所化生，但与心肝两脏最为密切。心主喜，肝主怒，肝主疏泄，调畅气机，若肝之疏泄有度，则气机调畅，心血行。《血证论》云：“肝属木，木气冲和条达，不致郁遏心脉得畅。”由此可见，肝气郁结，则会影响心气失畅、血行不通，心失濡养，瘀阻心脉，心神不安而发心悸。心肝二脏情志相关，投射于NAFLD与AF，其生物学基础可能是交感神经和副交感神经末梢释放的神经递质，经过反馈机制刺激相关神经递质的释放，导致自主神经系统功能障碍，引发AF。故清代医家王九峰在《王九峰医案》中论惊悸曾言：“木惊卒恐，心神肾志交伤……心藏神，惊则神乱……是以心神震动，惶惶惕惕，莫能自主。”“肝出之谋虑，游魂散守，恶动而惊，重治于肝经……又或嗜欲繁冗，思想无穷，则心神耗散，而心君不宁，此其所以有从肝胆出治也。”近代著名中西汇通派医家张锡纯，治疗心悸善用平肝潜阳、重镇安神之法，值得后世细细揣摩、深入领会。

3 治疗方法

目前，生活方式的改善是NAFLD患者基础治疗方式。2019年《脂肪性肝病诊疗规范化的专家意见》指出，患者应当限制热量摄入，减重，进行中等量的有氧运动，较为严重的患者应使用保肝抗炎药物。研究表明，NAFLD患者的生活方式改善不仅能减少肝脂肪变性、损伤和纤维化，还能降低心血管疾病风险[32]。同时，积极研发新药具有必要性。共同针对NAFLD与AF，可以从胰岛素抵抗、全身炎症、自主神经系统障碍等入手，寻找新的解决办法。①TACELLI等[33]发现，并不是所有患有2型糖尿病的NAFLD患者都会发展成AF。二甲双胍作为2型糖尿病的基础用药之一，已在NAFLD中得到广泛研究，其主要凭借着减少肝糖异生、肠葡萄糖吸收、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白以及增加脂肪氧化等展现了良好的疗效：即改善胰岛素抵抗。最新研究发现，在2型糖尿病患者中，二甲双胍对AF具有一定的预防作用[34]，故可认为胰岛素抵抗是AF与NAFLD病理相关的重要连接之一。②美国肝病研究协会建议非酒精性脂肪性肝炎患者服用维生素E，因为它能有效改善NAFLD患者的转氨酶水平以及慢性低度炎症状态[35]。研究显示，维生素E通过抑制关键核转录因子的激活而抑制促炎细胞因子的表达[36]。维生素E为抗氧化剂，一定程度可预防AF的新发与复发[37]。③血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制交感神经的激活，从而改善心脏纤维化，因此对防治AF有利。虽然RAAS系统与肝纤维化发生密切相关，但RAAS阻滞剂可作为抗纤维化药物缺乏临床证据[38]。β受体阻滞剂也具有抑制交感神经的功效，且AF是β受体阻滞剂应用适应证。理论上，β受体阻滞剂对NAFLD具有一定的积极作用，然而，有相关研究指出，普萘洛尔可加重非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝损伤[39]。这意味着未来需要继续探索两者之间的病理机制。

中医药治疗NAFLD疗效显著。吕宝伟等[40]发现，自拟补肾降浊饮可明显降低NAFLD大鼠的c-Jun 氨基端激酶1、磷酸化c-Jun 氨基端激酶及磷酸化胰岛素受体底物1丝氨酸307位点的表达水平，改善NAFLD大鼠胰岛素抵抗。因高脂血症是NAFLD的主要危险因素之一，故对患者血脂进行调节，可有效改善患者的病情[41-42]。秦莉[43]采用自拟方(茯苓、醋柴胡、薏苡仁、黄芪、白芍、香附、山楂、法半夏、茵陈、甘草等)治疗NAFLD，发现其对血脂起到一定的调节作用。宋正伟等[44]发现，淫羊藿苷能有效降低炎性因子表达量，改善机体炎症反应，并介导AMPK/PGC-1α/GLUT4通路调节高脂诱导的大鼠NAFLD脂代谢和肝损伤。然而目前缺乏中医药干预NAFLD时对AF临床疗效观察的研究。

4 思考与展望

NAFLD和AF是常见的慢性非传染性疾病，发病率在不断上升，均呈年轻化趋势。胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、炎症、纤维化、自主神经功能紊乱以及之间复杂的相互关系可能是NAFLD和AF的共同病理过程。未来研究应侧重以下方面：第一，目前无直接证据表明NAFLD是否独立损害心房传导，需要未来的研究能够直接针对NAFLD与心脏电生理特性变化之间的关系加以阐述。第二，现有的研究数据限制了将NAFLD作为AF的直接原因与NAFLD和其他心血管风险因素作为潜在原因进行区分的能力，未来需要严格的基础实验来阐明具体的病理机制以及高质量的干预试验来确定有效的治疗靶点。第三，积极防治NAFLD应该是减少AF发生的重要措施之一，需要未来在防治NAFLD药物临床试验中有意识加入影响AF发生的研究内容，以评估其对患者总体风险的防控。第四，目前关于中医药治疗NAFLD预防AF发生的直接研究还较少，未来有待规范化、标准化、多中心、大样本的临床试验以及基础研究。