中医药调节肠道微生态防治溃疡性结肠炎研究进展*

苏海霞，付兆媛

1 甘肃中医药大学 730000

2 甘肃中医药大学附属医院 730000

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种累及直肠和结肠的慢性肠道炎症性疾病。普遍认为，UC的发病与遗传、感染、免疫、环境变化等相关[1-2]。流行病学调查显示：近年来UC的发病率呈现逐年上升的趋势，且女性发病率（53.6%～72.6%）高于男性[3-4]。该病在临床上反复发作，缠绵难愈，严重影响了患者的日常生活及工作，同时也给患者及家属带来了巨大的经济负担及心理压力。根据其临床表现将其在中医中归属为“泄泻”“脏毒”“肠风下血”的范畴。发病主要是由于外感湿热之邪，加之饮食不慎，导致脏腑功能失调，湿热内蕴，与肠中气血搏结，大肠脂膜血络受损而致。目前关于UC的治疗，中医以健脾祛湿、凉血化瘀为原则，辅以中医灌肠、针刺等外治法。西医主要以改善症状为主，疗效尚可但不良反应较多[5]。近年来，越来越多研究发现UC的发病与肠道微生态失衡密切相关[6]，因此以中医药调节肠道微生态来治疗UC成为一种新的研究趋势。笔者从肠道微生态与UC发病的机制、中医药通过调节肠道微生态来防治UC两方面进行文献综述，以期为研究者及临床工作者提供参考与借鉴。

肠道微生态与UC发病的关系

肠道微生态作为人体最大的微生物群，有助于肠上皮细胞和免疫细胞的分化和成熟，通过代谢过程向宿主提供能量，并防止病原体感染[7-8]；另一方面，肠道微生物群和人类宿主之间互利共生，肠道微生物寄生在宿主内生存与进化；而宿主对营养物质的吸收、转化与肠道微生物密切相关[9-10]。研究表明，肠道微生态影响UC发生发展的机制，主要是通过影响机体免疫系统、肠道黏膜屏障以及肠道自身代谢产物的作用三个方面[11]。

1 影响机体免疫系统

多种免疫分子参与调节肠道免疫反应。T细胞是构成机体免疫防御系统的重要因素，亚群产生大量的促炎细胞因子，激活黏膜蛋白酶，从而导致肠道病变[12]。另外研究者发现自身抗体、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）等免疫分子也参与UC的发生发展[13]。相关动物实验证明葡聚糖硫酸钠（DSS）造模UC小鼠的结肠通透性显著增高，进一步研究发现这可能是通过破坏结肠上皮紧密连接实现，导致肠道细菌易位，炎症免疫反应过度增强进而促进UC进展[14-15]。研究发现IL-9过表达时可作用于肠上皮细胞，促进其细胞凋亡和通透性增强，引起肠道黏膜屏障受损，肠道菌群易受侵袭，导致肠道内微生态环境紊乱，发展为UC[16]。

2 影响肠黏膜屏障

肠道微生态失调时，致病菌数量增多，TNF-α、IL-17A、IL-6等促炎因子水平升高，导致患者肠道黏膜屏障被破坏，通透性增加，细菌及内毒素向黏膜固有层转移，激活参与的免疫细胞并释放大量炎性因子[17]。同时内毒素可进入血液循环，诱发肠道炎症反应，激活机体凝血-纤溶系统，使UC患者血液呈高凝状态，引起肠黏膜甚至黏膜下层的局部血液微循环障碍，引起组织坏死，导致炎症过程反复发生[18-19]。有专家发现RNA结合蛋白、冷诱导RNA结合蛋白（CIRP）和人抗原R（HuR）影响UC黏膜屏障功能。在UC患者、细胞和小鼠模型中观察到CIRP高表达，HuR低表达。CIRP、HuR的表达与UC的严重程度相关。上调HuR或下调CIRP可促进肠上皮细胞增殖，抑制细胞凋亡，改善肠上皮细胞屏障功能的损伤[20]。

3 肠道代谢产物的作用

肠道菌群失调是UC发病的初始因素，肠道菌群代谢产物在抑制炎症反应、调节免疫、影响宿主代谢、疾病风险等方面发挥着重要作用，近年来逐渐成为研究热点[21]。专家们分析UC患者的血清代谢物和粪便肠菌组成，发现患者的血清中有若干个代谢物是宿主和肠道菌群共同参与代谢的，与UC的发病和预后密切相关[22]，有专家认为一种可能的机制是肠道微生态失调时，致病菌数量增加，产生诱导肠道炎症的物质，破坏肠道黏膜，使有害物质进入肠肝循环，重吸收后进一步加重肠道炎症反应[23]。目前对于肠道菌群与内源性代谢产物的研究还处于起步阶段，多局限在菌群数量和代谢物相关性方面，有待进一步的研究。

中医药通过调节肠道微生态防治UC

越来越多研究表明中医药可以通过干预肠道微生物来改善肠道微生态，从而调节UC患者肠道菌群，取得不错的疗效。笔者从中药单体、中药复方和中医灌肠三个方面探讨中医药通过肠道微生态的调节治疗UC的研究现状。

1 中药单体

目前，单味中草药提取物中的活性成分常被用于调节UC肠道微生态。UC的主要病机为湿热和瘀血，因此治疗多以健脾祛湿、清热解毒为主。XU等[24]认为黄芪能逆转肠道微生物群比例失衡，显著增加双歧杆菌、布氏杆菌、梭状芽孢杆菌的丰度，优化肠道微环境，恢复肠道微生物的多样性。循证医学资料显示白术对于UC肠道微生态也有调节作用。Shu等[25]实验证明白术水提物具有免疫刺激、抗菌等作用，对于UC患者肠道菌群的稳态调节有一定的作用，广泛应用于治疗消化系统疾病。严海冬等[26]通过网络药理学探讨白术-白芍在肠易激综合征的研究中，发现其通过调控相关信号通路调节胃肠动力、调节肠道微生态、修复胃肠黏膜膜损伤治疗相关胃肠道疾病。另外，马齿苋对于肠道微生态的调节也成为研究热点。代月等[27]通过制作UC小鼠模型，证明了马齿苋多糖可以提高双歧杆菌和乳酸杆菌数量，能够调节肠道微生物群，提高肠黏膜免疫蛋白含量，改善结肠组织病理变化，对UC的治疗有积极作用。综上，黄芪、白术、马齿苋等单味中药对于UC患者肠道微生物菌群具有调节作用，参与肠道微生态的调节。

2 中药复方

中药复方依据疾病不同证型临证加减，临床应用较广。有学者回顾性的分析了中药复方干预UC的临床研究，认为其主要是通过健脾益气、通便理气、化湿止泻、清热解毒等作用调节肠道微生态以防治UC的，临床应用较多的有大黄牡丹汤、白头翁汤、参苓白术散、乌梅丸等[28]。Luo等[29]通过动物实验发现大黄牡丹汤能够增加UC患者肠道内厚壁菌门和放线菌门的丰度，增加了产丁酸的丁酸球菌的数量，减少变形菌和拟杆菌门的数量。同时大黄牡丹汤能够降低结肠中IL-6、IL-10、IL-17A、IL-21、IL-22、TNF-α、干扰素-γ的水平，同时剂量依赖性地升高Treg相关细胞因子TGF-β的表达。进一步研究发现，大黄牡丹汤中芍药苷和大黄酚，而大黄素具有调节Th17细胞和Treg细胞平衡的作用，可参与调节肠道微生物群，影响肠道微生态，治疗UC。有研究发现UC的发生发展与肠道内白念珠菌的异常定植有关[30]，而白头翁汤正丁醇提取物可以直接抑制肠道内白念珠菌的生长与繁殖[31]，同时白头翁汤可以调节厚壁菌门与拟杆菌门比值，增加普氏菌属和乳杆菌属等益生菌的丰度，恢复肠道的吸收功能，减少丙二醛炎症因子合成，增加抑炎因子IL-10的释放，从而达到对UC的治疗作用[32]。魏文先等[33]发现乌梅丸加减能提高UC的临床疗效，改善了血清中炎性因子的水平，改善肠道菌群中各细菌的水平，提高有益菌双歧杆菌、乳酸菌水平，降低大肠杆菌水平，乌梅丸可通过恢复肠道菌群稳态而治疗UC。综上所述，中药复方防治UC的机制可能是通过改变肠道微生物群的数量和丰度、调节炎症因子的表达、调节肠道免疫平衡等作用实现的。临床疗效确切，但存在成分复杂、协同增效的问题，目前其作用机制尚未完全明确。

3 中医灌肠

中医灌肠法治疗UC可直达病所，临床上取得了较好的疗效。刘翠英等[34]通过动物实验证明参苓白术散治疗UC，可能是通过抑制MLCK/MLC通路的激活来调控肠道紧密连接蛋白，从而维持肠黏膜的正常通透性，修复肠黏膜损伤，改善肠道菌群紊态，调节肠道微生态来实现。郭富成等[35]通过观察消疡方灌肠联合口服美沙拉嗪治疗UC患者的临床疗效、便血程度、大便性状及组织学评分等。结果显示消疡方灌肠组临床疗效明显提高，各个指标均明显好转。消疡方由白头翁汤方加减化裁而来，目前已有研究证明白头翁汤内服联合灌肠能减轻UC患者肠道黏膜的损伤，改善促炎因子与抗炎因子失衡、促进肠黏膜愈合，保护肠道菌群，恢复UC患者肠道微生态稳定[36-37]，因此消疡方能够有效防治UC。夏超等[38]观察62例UC患者，分别予以常规西药和联合使用中药灌肠治疗。结果显示联合中药灌肠组患者肠镜下黏膜评分、黏膜病理评分及腹泻、腹痛、便下黏液脓血积分均明显好转。再次证明中药灌肠法能明显缓解临床症状，减轻炎性反应，改善肠黏膜状况，促进肠道免疫平衡，改善UC患者的肠道微生态而发挥治疗作用。综上，中药灌肠疗法是活动期及难治期UC必要的中医治疗，以白头翁汤、参苓白术散、芍药汤等应用最广。但在临床操作过程中存在一些问题，如药液在肠道保留时间短，部分病人不耐受等，临床医生如何解决好这些问题可能是我们进一步考虑的重点。

小结与展望

随着中医药文化、中医药产业的迅速发展，国家对中医药事业越来越重视，其在不同疾病中的影响也逐渐凸显。尤其在胃肠道疾病中，传统的疾病认识已无法完全满足其诊治，而中医药在改善消化系统疾病患者的临床症状、生活质量以及安全性等方面具有一定的优势。但目前中医药通过调整肠道微生态治疗UC的研究仍处于初级阶段，患者对中医药的依存性及信任程度相对较低。因此对于中医药调节肠道微生态来防治UC的研究仍需要投入大量的样本量以进一步研究，以便为临床工作者对于UC的靶向治疗及改善预后提供新的探索方向，中医药也通过其他形式在UC的防治、治疗中发挥作用。