托珠单抗治疗幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的研究进展

吴慧茹 卢弘

作者单位：兰州大学第一临床医学院，兰州 730000

幼年特发性关节炎（Juvenile idiopathic arthritis，JIA）是指一类初发年龄低于16岁，以慢性关节炎为特征，表现为不明原因关节持续肿胀6周以上的疾病，多伴有全身多系统受累，是儿童时期最常见的风湿性疾病。葡萄膜炎是JIA最常见的关节外表现，发生率为11.6%～30%。JIA相关葡萄膜炎（Juvenile idiopathic arthritis associated uveitis，JIAU）以前葡萄膜炎多见，其中慢性前葡萄膜炎最常见，通常具有无症状、发病隐匿、病程长和反复发作等特点，少数患者表现为急性前葡萄膜炎，其特征是单眼突发疼痛、发红、畏光和视力改变，多与附着点炎症相关的关节炎和HLA-B27阳性相关。长期随访发现几乎100%患者至少会出现一种并发症，如角膜带状变性、白内障、虹膜后粘、青光眼、黄斑囊样水肿，均可能引起严重的不可逆性视觉损害。

早期及时正确的治疗有利于控制炎症，减少并发症发生和改善患者视力预后。在治疗过程中，为同时控制关节和眼部炎症，患者常需联合使用糖皮质激素和以甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）为主的免疫抑制剂。肿瘤坏死因子（Tumour necrosis factor，TNF）抑制剂可显著改善JIAU患者的预后，常作为二线药物使用。对于应用糖皮质激素、MTX和2种高剂量和（或）高频次单克隆抗体TNF抑制剂治疗无效的难治性JIAU患者，托珠单抗作为白细胞介素6 受体（Interleukin-6 receptor，IL-6R）拮抗剂成为一种新的治疗选择。现笔者就托珠单抗治疗JIAU的研究进展作一总结分析，以期为临床决策提供参考。

1.细胞介素6及在JIAU发病机制中的研究

1.1.细胞介素6及其受体

白细胞介素6（Interleukin，IL-6）是一种多效性致炎因子，主要由巨噬细胞和单核细胞产生，也可由T淋巴细胞、B淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞及肿瘤细胞等分泌。IL-6的产生需要刺激因子包括病毒、细菌内毒素以及多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8等的诱导，其在免疫调节、炎症等方面发挥重要作用。IL-6R有2种形式：80 kDa跨膜受体蛋白（membrane IL-6 receptor，mIL-6R）和55 kDa可溶性形式（soluble IL-6 receptor，sIL-6R）。IL-6通过IL-6R和跨膜蛋白gp130发挥其生物学活性。研究表明mIL-6R介导的IL-6经典信号通路可驱动抗炎或再生过程，而与JIAU相关的另一通路是通过sIL-6R介导的IL-6反式信号转导通路，其驱动IL-6的促炎作用，包括单核细胞的募集、抑制T细胞的凋亡和抑制调节性T细胞（T regulatory，Treg）的分化等。

1.2.L-6在EIU和EAU模型中的研究

内毒素诱导葡萄膜炎（Endotoxin-induced uveitis，EIU）和实验性自身免疫性葡萄膜炎（Experimental autoimmune uveitis，EAU）研究证明了IL-6在前葡萄膜炎中的重要性。在EIU模型中，许颖知等发现IL-6 在小鼠房水中的表达变化与炎症进程一致，提示IL-6 是眼内炎症反应的重要介质。在EAU模型中，单核细胞、巨噬细胞以及视网膜抗原特异性T细胞浸润视网膜并引起炎性病变，促炎细胞因子导致核因子-kβ（Nuclear factor-kappa β，NF-kβ）的过度表达，从而使炎症和自身免疫反应增强。Yoshimura等研究发现在EAU模型中，IL-6基因敲除C57BL/6 小鼠不能诱导Th17细胞应答，且在整个过程中表现出较低的葡萄膜炎评分，而野生型C57BL/6小鼠全身应用抗IL-6R抗体后其葡萄膜炎反应减轻，由此得出结论，IL-6 是引起眼部炎症的重要原因，其中部分是由于IL-6依赖的Th17细胞分化所致，因此IL-6可能是治疗人类难治性内源性葡萄膜炎的靶点。

1.3.L-6在JIAU发病机制中的研究

研究显示与原发性开角型青光眼（POAG）患者相比，JIAU和急性前葡萄膜炎患者房水中IL-6 含量明显增高。Sijssens等发现JIAU患者房水中的IL-6 含量明显高于无葡萄膜炎JIA。JIAU的发病机制尚不清楚，其可能是由遗传和环境因素（包括感染、应激和创伤）相互作用导致的自身免疫疾病，EIU和EAU动物模型以及人眼内液样本中炎症与高IL-6浓度的研究，为IL-6在JIAU发生发展中的重要性提供有力的理论依据。淋巴细胞和巨噬细胞均可通过分泌IL-6 等细胞因子和趋化因子发挥促炎作用。JIAU患者眼部虹膜组织免疫组化研究分析显示眼内炎性浸润以B淋巴细胞为主，其中浆细胞和CD20B细胞是最丰富的细胞群，还有部分以CD4T细胞为主的T淋巴细胞及巨噬细胞。Wildschütz等研究发现，与POAG患者相比，JIAU患者眼内虹膜组织中B淋巴细胞相关基因包括CD20表达上调，IL-6和B淋巴细胞相关蛋白表达增多，提示IL-6和B淋巴细胞参与JIAU的免疫病理过程。IL-6 能诱导活化的B淋巴细胞分化为浆细胞，也可调节CD4T细胞向效应性T细胞亚群如辅助T17细胞（helper T cell type 17，Th17）分化，同时抑制Treg的发育。JIAU患者的Th17和Treg之间的失衡会打破免疫耐受，引起自身免疫性和慢性炎症性反应，前房内环境的改变可能促进B细胞的局部效应，从而导致前葡萄膜炎的典型病程，出现前葡萄膜炎的临床表现。鉴于IL-6的生物学功能及其在多种疾病状态下的病理作用，IL-6R是免疫调节治疗的理想靶点，托珠单抗作为IL-6R拮抗剂成为难治性JIAU的一种治疗选择。

2.珠单抗在JIAU治疗中的应用

目前已有的IL-6 相关拮抗剂包括IL-6 拮抗剂、IL-6 受体拮抗剂（如托珠单抗、Sarilumab）、gp130 拮抗剂及IL-6/sIL-6R复合物拮抗剂。托珠单抗是一种完全人源化的IL-6R单克隆抗体，能与IL-6 竞争性结合可溶性和跨膜IL-6R，抑制IL-6的下游信号通路和促炎活性。2013年托珠单抗在中国上市，是目前唯一在中国应用的IL-6 相关拮抗剂。在国际上，它已被批准用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎，以及2岁以上儿童多关节型JIA和全身型JIA。近年来临床研究发现对于激素、常规免疫抑制剂和TNF-α抑制剂不敏感的难治性JIAU或继发黄斑水肿患者，托珠单抗成为一种推荐治疗方法。

2.1.为激素和免疫抑制剂的替代药物

Tappeiner等首次报道托珠单抗对激素、常规免疫抑制剂及至少一种TNF抑制剂药物治疗不敏感的难治性JIAU有效，在该项研究中，托珠单抗治疗3例难治性JIAU患者，其中2例患者在开始治疗1个月后葡萄膜炎进入静止期，在平均9 个月的随访期内葡萄膜炎均未复发且最佳矫正视力（BCVA）提高。Calvo-Rio等的研究纳入了25例（47眼）对糖皮质激素、常规免疫抑制剂和至少一种生物制剂（包括TNF抑制剂和抗淋巴细胞药物）无效后接受托珠单抗治疗的JIAU患者，结果显示在治疗6个月后79.2%（19/24）患者葡萄膜炎前房炎症好转，并且BCVA得到改善，治疗1年后88.2%（15/17）患者葡萄膜炎前房炎症好转，在为期12个月的随访中，19 例患者葡萄膜炎达到炎症缓解，且视力改善持续存在。此外，托珠单抗的治疗还减少了这些患者糖皮质激素的使用剂量。

在一项纳入17例无法耐受糖皮质激素、常规免疫抑制剂和至少一种TNF抑制剂治疗后接受托珠单抗治疗的JIAU患者的回顾性研究中发现患者经托珠单抗治疗3 个月时葡萄膜炎处于静止期的比例为4/17（23.5%），6个月时为5/14（35.7%），9个月时为5/9（55.6%），12个月时为4/8（50.0%），在随访中发现10例患者经平均5.7个月的托珠单抗治疗后葡萄膜炎得到控制，7例患者在激素或常规免疫抑制剂减量过程中未出现葡萄膜炎的复发，结果提示托珠单抗对部分难治性JIAU患者治疗有效，鉴于研究队列的长期眼部的损害，患者在首次抗TNF或其他生物制剂治疗失败后，在病程早期使用托珠单抗可能有更高的有效率。Maleki等的研究肯定了早期使用托珠单抗是难治性JIAU患者最终视力提高的有利因素，同时也指出了托珠单抗能诱导和维持JIAU患者葡萄膜炎炎症的缓解。Dipasquale等报告2例青少年难治性JIAU患者托珠单抗治疗期间成功停用MTX的案例，该2 例患者在平均3 周的托珠单抗治疗后葡萄膜炎得到控制，18个月后安全停用MTX，该结果提示对于常规治疗无效且出现MTX治疗不良反应的JIAU患者，在不使用MTX的情况下，托珠单抗可作为一种维持疗法。

APTITUDE研究是一项多中心、无对照、非盲Ⅱ期临床研究，是目前对托珠单抗唯一的前瞻性研究。该研究选取22例（其中21例接受治疗）2～18岁JIAU患者（至少MTX稳定剂量治疗12周，且对TNF抑制剂治疗不敏感）进行皮下注射托珠单抗：体质量<30 kg时，每3周162 mg，持续24周；体质量≥30 kg时，每2周162 mg，持续24周。该研究的主要目标是评估第12周时患者前房反应，结果显示7例患者在第12周评估时前房细胞分级有2级改善，还有3例患者在第24周评估时前房细胞分级有1级改善。根据目前的研究，托珠单抗是难治性JIAU患者的一种合理的治疗方案。但上述研究也存在一些不足，如研究对象均为严重难治性葡萄膜炎患者，许多患者有长期及不可逆的眼部损伤；研究样本量相对较小和未能评估托珠单抗对未使用过其他生物制剂的患者的疗效，所以未来还需要多中心、多种族、大样本和多类型的临床研究进一步验证托珠单抗对JIAU的治疗效果。

2.2.珠单抗治疗JIAU继发的黄斑水肿

黄斑水肿是眼内血视网膜屏障暴露于眼内炎症介质（包括IL-6）的结果，IL-6在不同来源的黄斑水肿（葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞）的发生发展中发挥重要作用。研究表明眼内IL-6水平的升高与葡萄膜炎继发黄斑水肿的存在和严重程度有关，发生机制可能是IL-6 增加内皮通透性，或间接诱导血管内皮生长因子的生成从而导致黄斑水肿的发生，黄斑水肿发生后可能会自行消退或对减少局部炎症介质的治疗有反应。托珠单抗对慢性或复发性葡萄膜炎相关黄斑水肿（皮质类固醇和TNF抑制剂药物治疗无效）有积极的治疗效果，也可用于葡萄膜炎相关性黄斑水肿的初始治疗。多项临床研究报道了托珠单抗对难治性JIAU继发的黄斑水肿具有较好的治疗效果。Maleki等回顾性分析了8例难治性JIAU患者的临床资料，其中有5眼继发黄斑水肿，在托珠单抗治疗前黄斑中心凹的厚度为240～423（320.0±57.6）μm，托珠单抗治疗12周后厚度为242～301（280.0±16.5）μm。但未来仍需要大样本和多类型的临床研究进一步验证托珠单抗对JIAU继发的黄斑水肿的治疗效果。

2.3.珠单抗治疗JIAU的给药方式与剂量

托珠单抗有2 种给药模式：静脉滴注和皮下注射。托珠单抗静脉滴注标准剂量：体质量<30 kg者，10 mg/kg，每4周1次；体质量>30 kg者，8 mg/kg，每4周1次。托珠单抗皮下注射标准剂量：体质量<30 kg者，162 mg，每3周1次；体质量>30 kg者，162 mg，每2周1次。与静脉滴注相比，皮下注射有很多优点，如给药方便，可在家自行应用，不需要静脉给药相关医疗费用，不需要频繁临床就诊。在JIAU缓解期由静脉滴注转向皮下注射可能为JIAU使用托珠单抗进行维持治疗提供更大的灵活性和更高的生活质量，但此模式对JIAU患者维持治疗的疗效验证尚处于临床试验阶段。如4例JIAU患者在病情缓解时将托珠单抗从静脉滴注转为皮下注射，结果显示所有患者的关节和（或）眼部在转为皮下注射后出现炎症反应，均因疗效不佳而停止皮下注射。而Maleki等回顾性分析8例难治性JIAU行托珠单抗治疗的效果，其中1例患者静脉给药18个月炎症静止后，转为皮下注射作为维持治疗，患者1 年内葡萄膜炎炎症无复发。眼部有血-房水屏障和血-视网膜屏障，因此眼部需要比其他身体部位更高剂量的药物才能得到好的治疗效果，而通过静脉给药方式，在最初几天患者血液药物浓度较高，相对于皮下注射可能更有助于控制眼部炎症。因此未来我们需要进一步明确JIAU患者在缓解期将托珠单抗由静脉给药转为皮下注射进行维持治疗的疗效。

2.4.珠单抗治疗JIAU的安全性

Calvo-Rio等回顾性分析了25例接受托珠单抗治疗的难治性JIAU患者的临床资料，发现其中3 例患者出现不良反应：1例患者在托珠单抗开始治疗3个月后出现严重的自身免疫性血小板减少；另1 例患者在托珠单抗治疗后30 个月出现自身免疫性贫血和血小板减少，均中止使用托珠单抗；第3例患者出现病毒性结膜炎和大疱性脓疱病，暂停使用托珠单抗。APTITUDE试验中最常见的不良事件是注射部位反应（8例患者发生24次）、关节痛（4例患者发生8次）和头痛（5 例患者发生8 次）。既往对托珠单抗治疗的安全性研究的原患疾病主要为RA、成人Still病、动脉炎和全身型JIA等，托珠单抗不良反应程度大都较低，主要有用药部位输液反应、上呼吸道感染、消化系统的腹泻和腹痛、皮肤系统的皮疹等，一般不影响治疗，但也有一些严重不良反应的报道，如严重感染、严重超敏和速发过敏反应。已有的关于JIAU的安全性研究与以往对托珠单抗的研究一致，大多数患者能耐受托珠单抗。由于缺乏大样本量研究，托珠单抗目前在JIAU治疗中的安全性方面评估可能并不全面，尚需要更多的临床研究进一步明确托珠单抗的安全性。

3.题和展望

大部分JIAU患者无明显症状，当确诊时已发生眼部损害及并发症。因此，早期发现和有效治疗有助于减少并发症及减轻视力损害。生物制剂在JIAU的治疗中发挥重要作用，对常规免疫抑制剂和TNF-α抑制剂不敏感的难治性JIAU患者，托珠单抗是一种治疗选择。我们发现目前的研究报道没有以托珠单抗为初始用药的患者，只有在TNF-α抑制剂失败后才考虑使用托珠单抗。因此，用托珠单抗作为第一种生物制剂治疗严重的JIAU，特别是有继发性黄斑水肿的患者，可能是一个有意义的方向。目前的临床报告和研究具有样本量小、随访时间短、缺少托珠单抗单药对JIAU作用的影响以及托珠单抗对病程的长期影响及其可能的有害并发症的资料的收集等特点，未来需要进一步的前瞻性随机对照研究，纳入更多的患者，进行更长期的随访，以评估该药物治疗JIAU的疗效。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

吴慧茹：参与选题、设计及资料的收集和分析；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。卢弘：参与选题、设计和修改论文的结果、结论；根据编辑部的修改意见进行核修