高龄初发型重症肌无力患者的临床特点及预后分析

纪 莹, 李文博, 甄露露, 高 峰

(1. 郑州大学第二附属医院 神经内科, 河南 郑州, 450014; 2. 河南省医药科学研究院 神经免疫重点实验室, 河南 郑州, 450052)

重症肌无力(MG)是一种由神经肌肉接头突触后膜自身抗体介导的自身免疫性疾病，其特点是肌肉无力和易疲劳[1]。临床根据不同年龄人群定义晚发型MG(LOMG)[2], 常用的分界年龄为50岁、65岁。研究[3-4]表明, LOMG的发病率在不断上升，尤其是年龄为60岁以上的患者[5-7]。虽然LOMG的发病率呈上升趋势，但高龄初发型MG患者仍然很少见[8]。老年人肌力弱，眼睑易松弛，因此MG患者易被认为是患有自身免疫性疾病。本研究将35例高龄初发型MG患者纳入本研究，总结患者的临床特征、治疗方法和预后，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2009年4月—2020年12月在郑州大学和河南省医药科学研究院进行MG相关抗体检测的 MG患者为研究对象。结合患者临床资料和实验室抗体检测结果，最终纳入35例高龄初发型MG患者(发病年龄≥ 80岁定义为高龄)，其中男9例，女26例，发病年龄80～86岁，平均(81.80±1.86)岁。所有患者均进行相关抗体检测并被诊断为MG, 且保留了完整的姓名、性别、发病年龄和抗体检测项目等首次登记记录。18例患者在实验室签署了知情同意书并进行了MG登记注册，患者均接受和完成了电话随访，最长随访时间为6年。MG的诊断标准: ① 具有MG的临床表现和体征者; ② 新斯的明试验为阳性者; ③ 重复性神经电刺激(RNS)阳性者(第4个或第5个复合肌肉动作电位波幅比第1个波幅递减超过10%或高频刺激时递减超过30%); ④ 乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)或肌肉特异性激酶抗体(MuSK-Ab)阳性者。

1.2 方法

收集35例发病年龄≥ 80岁的MG患者的抗体结果和临床资料。在Pubmed. gov网站上搜索1980年后发表的相关文献及文献中的相关数据，搜索关键词为“myasthenia gravis” “elderly onset” “80-year-old”和“over 80 years”。血清学检查: 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测AChR-Ab和肌联蛋白抗体(Titin-Ab), 根据AChR-Ab的ELISA 试剂盒(RSR Ltd. , Cardiff, UK)和Titin-Ab的ELISA试剂盒(DLD, Germany)说明书检测AChR-Ab和Titin-Ab的水平, AChR-Ab浓度 ≥ 0.45 nmol/L和Titin-Ab值 ≥ 1判定为阳性; 采用细胞免疫荧光法(CBA)检测MuSK-Ab和低密度脂蛋白相关受体4抗体(LRP4-Ab)[9-10]。临床评估: 根据美国MG基金会(MGFA)分级评估发病时和发生恶化时的疾病严重程度，根据MGFA干预后状态(MGFA-PIS)评估临床结局和患者对治疗的反应[11]。

2 结 果

2.1 登记注册的18例高龄初发型MG患者情况

登记注册的18例患者中, 13例为眼肌发病, 2例为肢带肌发病, 2例为延髓肌发病, 1例为颈肌发病。单纯眼肌型发病患者中, 6例(46.15%)患者发展为全身型MG; 疾病进展过程中，累及的肌群包括眼肌(13例)、肢带肌(7例)、延髓肌(7例)、颈肌(3例)、呼吸肌(4例)，见表1。平均诊断延迟时间为(5.30 ± 5.26)个月。5例患者进展为MGFA IV b型和V型, 3例 (16.67%) 患者发生危象后进入ICU治疗，呼吸机撤机平均时间为19 d。13例患者合并其他疾病, 7例患者合并高血压，其他合并的疾病为糖尿病、老年抑郁症、脑梗死、先天性瓣膜关闭不全、房颤、乳腺囊肿、甲状腺占位、肠结核、肺癌等，未发现患者合并其他自身免疫性疾病。

2.2 35例患者的血清学特征

35例患者中, 33例患者为AChR-Ab阳性, 1例为MuSK-Ab阳性, 1例为双重血清阴性MG(SNMG), 所有患者为LRP4-Ab阴性，见表2。33例AChR-Ab阳性的MG(AChR-MG)患者中, AChR-Ab的平均浓度为10.81 nmol/L, 其中12例同时为Titin-Ab阳性，见表2。

2.3 18例登记注册患者的诊断性检查

18例登记注册的患者均行诊断性检查，结果显示，新斯的明试验阳性率为92.31%(12/13), RNS阳性率为54.55%(6/11)。胸部CT 检查结果显示, 23.08%(3/13)的患者伴有胸腺瘤，其中1例行胸腺切除术，但未保留胸腺组织学报告，见表3。

表1 18例登记注册的高龄初发型MG患者的首发和累及肌群[n(%)]

表2 35例高龄初发型MG患者的血清学特征[n(%)]

表3 高龄初发型MG的诊断性检查[n(%)]

2.4 文献回顾

本研究对搜索的文献进行了分析，并比较了发病年龄≥80岁的MG患者的情况，结果显示高龄初发患者人数较少。文献中，高龄初发型MG患者9例, ≥90岁的MG患者只有1例，发病年龄超过80岁的MG患者共11例，患者数量和临床特征见表4, 将未明确诊断得人群归为 “晚发型”或“极晚发型”。大多数患者为AChR-MG, 且AChR-Ab浓度较高，未见MuSK-Ab阳性的MG(MuSK-MG)患者。多数患者为眼肌发病，但常因吞咽异常引起重视，无胸腺瘤患者，只有1例患者合并甲状腺炎，患者对溴吡斯的明、泼尼松或者他克莫司治疗的反应迅速。

表4 高龄初发型MG患者的文献回顾

2.5 治疗与预后

18例随访患者中, 17例患者均服用了溴吡斯的明进行对症治疗, 10例患者单用溴吡斯的明药物，维持剂量为60～240 mg/d, 其中1例AChR-MG患者服用2个月后症状未见明显改善后停药, MGFA-PIS无变化(与治疗前比较，病情无明显变化); 9例患者治疗有效，包括1例完全稳定缓解(CSR, 患者至少1年无MG的症状或体征，且未接受任何治疗，检查未发现任何肌无力，允许孤立的眼睑闭合无力), 3例最小临床表现(MM, 患者不会因MG症状出现功能受限，但检查时可发现肌无力症状), 3例改善(患者相对于治疗前的病情显著减轻或所需的MG治疗药物逐渐减少), 2例死亡(死于MG, MG治疗的并发症或胸腺切除术后30 d内死亡); 4例患者同时联合激素治疗，激素维持剂量为5～15 mg/d, MGFA-PIS评估结果为1例CSR, 1例MM, 1例加重(患者相对于治疗前的病情明显加重或所需的MG治疗药物明显增加)和1例死亡; 2例患者联合1种免疫抑制剂(他克莫司或环孢素)治疗, MGFA-PIS结果为1例药理学缓解(PR, 除了还在服用的一些MG治疗药物，其他标准与CSR相同，但服用胆碱酯酶抑制剂的患者除外), 1例改善; 1例患者同时联合激素和他克莫司治疗, MGFA-PIS评估结果为加重; 1例眼肌型MG患者确诊后未服用MG相关药物，只服用了抗抑郁药, 3个月后症状改善，最后随访时MGFA-PIS评估结果为MM。总体来说, 44.44%(8/18)的患者达到MM、PR或CSR。

随访期间8例患者死亡，病死率为44.44%(8/18)。2例患者因肌无力危象在ICU治疗无效后死亡, 1例因吞咽困难无法进食死亡, 1例肺癌患者出现转移死亡, 1例为突发肠结核穿孔死亡, 1例为突发车祸死亡, 2例患者为不明原因死亡。

3 讨 论

35例高龄初发型MG患者中，女性占比高于男性。本研究中, 3例患者伴有胸腺瘤，但文献回顾中未见高龄初发型MG患者并发胸腺瘤的报道。报道[20]显示, MG患者中约10%的患者有胸腺瘤，老年患者以胸腺萎缩常见，本研究也未见伴有其他自身免疫性疾病和胸腺异常的患者，可能与高龄患者的自身免疫状态有关。报道[21]显示, MuSK-MG被认为会出现在任何年龄段，但文献中未见高龄初发型MuSK-MG患者，本研究有1例MuSK-MG患者，其对他克莫司治疗反应达到MM。Titin-Ab主要存在于胸腺瘤和LOMG患者中, Titin-Ab阳性的12例患者中，只有3例伴胸腺瘤，在高龄初发型MG患者中高比例的Titin抗体阳性与伴发胸腺瘤关系不明确，可能仅提示为老年型MG。

高龄初发型MG患者大多数为AChR-Ab阳性, Titin-Ab阳性患者均有AChR-Ab阳性，但未发现LRP4-Ab阳性，可出现MuSK-Ab阳性[2]。除抗体检测外，新斯的明试验阳性率和RNS阳性率结果也与LOMG患者结果相似[22]。就治疗反应性而言, AChR-MG早期应用单药溴吡斯的明治疗效果佳，应用泼尼松或他克莫司治疗无明显不良反应。高龄老年患者自身免疫力差，容易出现与MG相似的症状病，因此治疗应更加个体化[23]。

高龄初发型MG患者平均诊断延迟时间为5.30个月，患者常因吞咽困难入院治疗，说明医院诊断水平不高，缺乏诊断和治疗经验，因此需要神经科医生和医疗团队共同对其进行诊断和治疗。当高龄患者出现明显眼睑下垂、言语不清、吞咽困难、肢体无力等症状时，神经科医生应考虑MG的可能。目前, MG的发病年龄高峰已出现改变，研究[24]提出，将65岁以上发病的人群定义为“极晚发型”。研究[25]发现，极晚发型MG与早发型(<50岁)和晚发型(50～64岁)MG相比, AChR-Ab阳性的可能性更高，但伴胸腺瘤的可能性更低。疾病发作时，患者会出现更多危及生命的事件，肌无力危象的发生率更高，但长期预后良好，对免疫抑制药物的需求量较少，并且治疗无效的可能性降低，但病死率也较高，与癌症和感染病死率高相关。本研究中的患者年龄较大随访难度较大，此外，确诊人数较少且患者年龄较大，会存在记忆偏差，因此患者的临床特点只能参照已发表文献。关于LOMG的研究较多，其研究多集中于>50岁的晚发型MG患者，年龄超过80岁的MG患者未进行系统论述。

综上所述，高龄初发型MG患者发病位置以眼肌为主，常因吞咽困难入院治疗，大多数为AChR-Ab阳性的女性患者。MG的确诊难度与自身体质或其他自身免疫性疾病(如肌无力综合征)有关。