1例甲氨蝶呤合用左亚叶酸钙致肾功能异常病例分析

李凤婷，王条敏

（重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160）

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是少见类型的非霍奇金淋巴瘤，好发于老年人，90%以上患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，临床主要表现为颅内占位，引起头痛、运动障碍、神志异常等症状[1］。中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南指出，初治患者身体一般状况良好、能耐受全身治疗的方法分为诱导缓解、巩固治疗、维持治疗3个阶段，其中诱导缓解阶段Ⅰ级推荐大剂量甲氨蝶呤的全身化疗（1类）。大剂量甲氨蝶呤（≥3.5 g/m2）可有效通过血脑屏障，是治疗PCNSL最有效的药物[2］，使用剂量可达到8 g/m2[3］，但至少为3 g/m2快速输注（2～4 h）是很重要的[4］。本病例采用MT+R方案（甲氨蝶呤+替莫唑胺+利妥昔单抗），经过第1个疗程化疗后患者的估算肾小球滤过率（eGFR）稍有下降，后继续进行原剂量的第2，3个疗程和减量的第4个疗程化疗，出现了eGFR的持续下降，4个疗程化疗后肾功能检查提示为慢性肾脏病4期，调整治疗方案并加用改善肾功能的药物，患者的eGFR有所好转，但仍处于慢性肾脏病3期。在此通过对患者肾功能变化情况、自身基础疾病、肿瘤疾病进展、化疗药物因素、解毒方式分析此病例肾功能出现异常的可能原因，为医师、临床药师提供参考，促进此类患者的临床安全、合理用药。

1 临床资料

1.1 基本情况

患者，男，68岁，体表面积1.66 m2。2021年9月2日，行右侧脑室旁、颞叶喉部肿瘤切除术，病理结果为（右侧颞叶）弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源。免疫组化结果示：ALK（-），Acl-2（60%+），CD10（-），CD15（-），CD20（+），CD21（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-），CD79α（+），C-myc（40%+），cyclin D1（-），EBER（-），Ki-67（80%+），MUM-1（+），P53（+），PAX-5（+），EMA（-），GFAP（-），S-100（-）。9月14日行骨髓穿刺，涂片及白血病分型结果提示未见典型淋巴瘤细胞。既往有高血压史10+年，口服苯磺酸氨氯地平片2.5 mg、每日1次，血压控制可；2型糖尿病史9年，三餐前皮下注射门冬胰岛素6 U，睡前皮下注射甘精胰岛素12 U，空腹血糖波动在8～10 mmol/L范围内。余无特殊。

1.2 放疗/化疗情况

2021年9月13 日至2022年5月5日，共入院8次治疗。初始治疗方案为MT+R方案，给予利妥昔单抗375 mg/m2d0，甲氨蝶呤3.5 g/m2d1，替莫唑胺胶囊150 mg/m2d1～d5。放疗/化疗药物的用法用量见表1；6个疗程治疗后调整为三联药物鞘内注射和放化疗同步（见表2）。

表1 放疗/化疗时间及用药情况Tab.1 Time and medication of radiotherapy/chemotherapy

表2 三联药物鞘内注射和放化疗同步时间及用药情况Tab.2 Treatment time and medication of triple-drug intrathecal injection，radiotherapy and chemotherapy synchronization

1.3 大剂量甲氨蝶呤（HD MTX）常规解毒情况

3.5 g/m2甲氨蝶呤的用法属大剂量用法。药品说明书指出，大剂量应用时必须应用甲酰四氢叶酸进行解毒。甲酰四氢叶酸是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，该解救方法可在HD MTX应用时保护正常组织细胞免受损害。甲氨蝶呤在0～24 h内使用完成，左亚叶酸钙在第36小时首次给药，分别于42，48，54，60，66，72 h时给药维持。该患者在化疗过程中进行的常规水化、碱化及解毒剂的用法用量见表3。第5个疗程开始未使用HD MTX和相对应解毒措施。

表3 水化、碱化、解毒剂的用法用量Tab.3 Usage and dosage of hydration，alkalization and antidotes

1.4 改善肾功能措施及病情转归

根据患者第4个疗程化疗后肾功情况调整治疗方案，停用HD MTX静脉给药，改为鞘内注射及放疗，并口服复方α酮酸片3片、尿毒清颗粒5 g、肾衰宁5 g，每日3次，改善肾功能，其余继续维持原方案降血压、降血糖治疗。2022年4月22日，PET-CT示：脑淋巴瘤术后及放化疗后，现右侧颞枕叶脑软化灶形成，周围见水肿影，未见异常氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高灶，提示肿瘤活性受抑制。多维尔评分为1分。4月26日复查脑脊液未见淋巴瘤细胞，口服来那度胺15 mg，每日1次，d1～d21，q28 d，维持治疗。5月1日，患者的eGFR回升至53.21 mL/（min·1.73m2），提示肾功能好转，继续随访。

1.5 血压及肾功能情况

每疗程治疗前后，对患者的血压和肾功能进行了检查，以评估其肾功能及能否继续化疗，血压变化见表4，肾功能变化见表5。

表4 患者治疗期间血压变化情况Tab.4 Changes of blood pressure of the patient during the treatment

表5 患者治疗期间肾功能变化情况Tab.5 Changes of renal function of the patient during the treatment

2 讨论

2.1 患者肾功能变化情况

根据慢性肾脏病（CKD）筛查诊断及防治指南[5］，肾小球滤过率（eGFR）在60～89 mL/min属CKD 2期，表示肾功能轻度减退，eGFR在30～60 mL/min属CKD 3期，表示肾功能中度减退；eGFR在15～30 mL/min属CKD 4期，表示肾功能重度减退；eGFR＜15 mL/min属CKD 5期，表示肾衰竭。评估CKD进展时，eGFR分期改变，且eGFR较基线值下降≥25%。检查eGFR下降速率持续大于每年5 mL/（min·1.73 m2），CKD快速进展。因医院使用的检测仪器型号与国际标准不同，故在不同检验环境下采用的标准有区别，将eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）作为正常的临界值。通过对该患者eGFR数值的评估，治疗初期eGFR为71.16 mL/（min·1.73 m2），评估为肾功能正常，可以化疗。经过4个疗程化疗后，eGFR呈下降趋势，2022年12月7日降至19.06 mL/（min·1.73 m2），达到CKD 4期标准，且eGFR下降速率超70%，远超过CKD快速进展的范畴，表明近期患者除原有因素外，有其他因素引起其肾功能迅速下降。经过临床医师和临床药师对用药过程的讨论，考虑引起肾功能异常可能是化疗药中的甲氨蝶呤，撤去静脉用HD MTX并加用改善肾功能的药物后，后续治疗中复查肾功能显示，2021年12月28日至2022年5月1日的eGFR呈上升趋势。

2.2 患者自身因素

2.2.1 高血压是否具有罹患慢性肾脏病风险

肾脏通过血管活性激素的分泌和调节水电解质平衡来调节血压，是重要的高血压调节器官，高血压肾病的发病因素及发病机制错综复杂。可通过患者的血压和尿酸水平来预测发生高血压肾病的相关性。朱栋栋等[6］的研究提示，高血压患者的尿酸升高与肾功能受损有关，是高血压肾病的危险因素，尿酸可作为有效指标用于高血压患者的危险分层。该患者的尿酸2021年9月13日为380.4µmol/L，9月25日为268.9µmol/L，均在正常范围内，提示暂时没有发生高血压肾病的危险。且患者9月13日、10月11日、12月2日的血压分别为142/83，130/71，138/83 mmHg，血压控制尚稳定，不支持短期2021年9月13日至2021年12月7日高血压肾病进展，认为患者的高血压为不良反应因素之一。

2.2.2 糖尿病是否具有罹患慢性肾脏病风险

CKD起病隐匿，仅表现为肌酐、尿素氮、尿酸、尿蛋白等异常，但无明显症状；当患者出现明显症状而就医时，肾功能损伤已严重，会快速进展至终末期肾病，2型糖尿病是CKD的重要危险因素[7］，2型糖尿病患者的糖代谢紊乱发生在临床期前，表现为较高的空腹血糖水平，机体在高糖状态下可以激活血管紧张素D、血管内皮生长因子、活性氧、糖基化终末产物等多种肾脏活性物质，从而引起肾小球内皮细胞的功能障碍，促进肾脏损害的发生和发展。该患者的空腹血糖一直控制在8～10 mmol/L，9月13日和25日的肾功能检查显示尿酸、eGFR均正常，且eGFR≥70 mL/（min·1.73 m2），而10月11日出现肌酐、尿酸、eGFR变化异常，能在短期（9月25日至10月11日）内出现eGFR变化绝对值达22.25 mL/（min·1.73 m2）的波动，不认为血糖与eGFR的变化有关联，但也不能排除应激状态下对肾功能的影响，可评价为不良因素。

2.2.3 是否为肿瘤进展及其他疾病所致慢性肾脏病

原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤主要临床表现为颅内占位，引起头痛、运动障碍、神志异常等症状，少部分患者表现为脊髓及神经根病变[8］，对肾脏的影响暂无相关文献支持，故可排除该肿瘤对肾功能的影响。

2.3 甲氨蝶呤与肾功能不全发生的相关性

甲氨蝶呤是抗代谢类抗肿瘤药物，通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶发挥细胞毒作用。二氢叶酸还原酶能将叶酸还原成四氢叶酸，从而导致DNA合成及细胞增殖受干扰，产生抗肿瘤作用，当大剂量静脉给药时适宜用5%葡萄糖溶液稀释，该患者用的溶剂是0.9%氯化钠溶液，对药物稳定性有影响。药代动力学指出，甲氨蝶呤在肾脏可滞留数周，主要通过肾脏排泄，大约41%在第1个6 h内以原型通过尿液排泄，24 h内为90%，肾功能不全严重影响甲氨蝶呤排泄，在肾功能不全患者或有危险因素条件下，应慎用或下调剂量。目前，临床对于HD MTX化疗后有无毒性反应有一个认同标准[9］：给药后甲氨蝶呤24 h的血药浓度＞10µmol/L，48 h血药浓度＞1µmol/L，72 h血药浓度＞0.1µmol/L，当肾功能损伤时甲氨蝶呤的排泄会减少，其不良反应在泌尿生殖系统可表现为肾功能衰竭、排尿困难、氮质血症、膀胱炎等，明确指出该药可导致肾功能衰竭，武卓等[10］报道了1例HD MTX导致肾功能损伤，程道海等[11］报道了1例HD MTX致急性肾功能衰竭。除了大剂量，临床也见小剂量甲氨蝶呤发生急性肾功能不全的报道[12］。通过对该例患者甲氨蝶呤引起肾功能异常的不良反应Naranjo评分，总分为8分（见表6），表示患者使用的甲氨蝶呤很可能是导致其肾功能异常的原因。

表6 患者甲氨蝶呤致肾功能异常不良反应Naranjo评分Tab.6 Naranjo score of patients with renal dysfunction caused by methotrexate

值得注意的是，左亚叶酸钙不是化疗方案中的药物，该患者治疗过程中停用HD MTX后同时取消左亚叶酸钙，单独评价HD MTX或左亚叶酸钙的肾毒性可能会忽略另一个药物的相同作用。廖必才[13］指出，HD MTX为5 g/m2时，亚叶酸钙的剂量为每次15 mg/m2，每6 h 1次，亚叶酸钙总解毒剂量低于甲氨蝶呤总量的10%，患者体表面积为1.66 m2，亚叶酸钙用量为每次24.9 mg。药品说明书指出，亚叶酸钙为四氢叶酸的5-甲酰衍生物的非对映异构体混合物，其生物活性物质为左亚叶酸，亚叶酸有2个手性中心，理论上有4种对映异构体，但目前合成的亚叶酸钙过程中所用的是L-谷氨酸，由于亚叶酸钙是[6S］-LV和[6R］-LV等量混合而成的外消旋体，故只有2种对映异构体[14］。提示亚叶酸钙与左亚叶酸2∶1的作用效果是相当的，换算成左亚叶酸钙的剂量为每次12.45 mg。当甲氨蝶呤为4.5 g时，左亚叶酸钙的总量为250 mg，该患者左亚叶酸钙的首剂用量为50 mg，后改为单次25 mg，单次用量超过文献的推荐用量，总量未超过，但高剂量左亚叶酸钙解毒方法文献报道较少，需考虑对肾脏的影响。第4个疗程化疗方案中甲氨蝶呤已减量为3.5 g，但左亚叶酸钙的用法用量未作调整，临床药师提醒应重新计算总量，未被采纳。亚叶酸能抵消甲氨蝶呤的毒性，但药品说明书明确提示左亚叶酸钙的药品不良反应包括急性肾功能不全（如严重肾功能损害），过量的左亚叶酸会增加药品不良反应。提示甲氨蝶呤和左亚叶酸钙都有导致肾功能减退的可能性。当调整用药，停用甲氨蝶呤、左亚叶酸钙，同时加用改善肾功能的药物后，eGFR的回升证明了这一点。故甲氨蝶呤和左亚叶酸钙都是该患者出现肾功能异常的原因。

HD MTX解毒的常规方法为给予亚叶酸钙、水化（3 L/d），并用碳酸氢钠碱化尿液，没有其他可以选择的治疗手段。该患者前4个疗程化疗后都用了水化、碱化、左亚叶酸钙等解毒方式，水化时间和总量也不一样，水化时间分别为14，10，9，6 d，水化时间短可能未达到清除药物毒性的作用，水化时间长会加重肾脏的负担。本研究结果显示，48 h以后甲氨蝶呤血药浓度与其给药剂量无关；药品不良反应的发生率和严重程度与甲氨蝶呤剂量无显著相关性；72 h甲氨蝶呤血药浓度＞0.1µmol/L者，继续解毒至安全浓度以下，药品不良反应的发生率及严重程度无显著增加。故及时测定甲氨蝶呤血药浓度无必要性[15］。该患者未测定甲氨蝶呤的血药浓度，假设72 h甲氨蝶呤血药浓度＞0.1µmol/L，增加水化时间就没有意义，药师认为应做到水化方式统一，尽量在有甲氨蝶呤血药浓度监测的情况下指导水化时间，避免跨度4～14 d的治疗方式。

2.4 小结与体会

通过分析，患者使用HD MTX化疗后进行左亚叶酸钙解毒医嘱，出现eGFR的持续降低，去掉HD MTX及左亚叶酸钙解毒并加用改善肾功能的药物后，肾功能好转，通过综合分析，患者的肾功减退很有可能是甲氨蝶呤联用左亚叶酸钙引起的，其中患者自身的高血压和糖尿病病史也是一个背景因素；对于有基础疾病（如高血压、糖尿病）患者，使用HD MTX化疗、左亚叶酸钙解毒时临床药师应恰当进行合理用药干预，特别是药物用量，做好肾功能监护、药学监护和用药教育，告知临床医师做好合理的水化方式及左亚叶酸钙用量，有助于避免对肾功能的不良影响。在本病例的就诊过程中，临床药师及时关注到患者肾功能的变化，并协助临床医师调整用药方案，发挥了临床药师的药学监护作用。但由于未进行甲氨蝶呤血药浓度的监测，不能更直观地进行左亚叶酸钙剂量及频次的调整，最后从患者肾功能的变化来推断甲氨蝶呤和左亚叶酸钙致慢性肾脏病的相关性。根据控制尚平稳的血压和血糖对肾功能的背景影响，结合文献分析判断该病例的肾功能异常由甲氨蝶呤联用左亚叶酸钙引起是科学、合理的。