HIV/AIDS合并梅毒患者临床特征及长期抗病毒治疗研究

王亚丽，孙丽君，詹岳伟，王 茜，黄 涛，画 伟，邵 英，代丽丽

2020年我国AIDS和梅毒发病人数仍然居高不下，分别达到62 197例和482 876例[1]，虽然比2018年[2]和2019年[1]新发感染数有所下降，但仍面临着巨大的防控压力。2020年全国HIV/AIDS累计死亡病例比2019年有所减少，而梅毒死亡病例从2018—2020年持续大幅增加[1-2]。TP是由苍白螺旋体（Treponema pallidum, TP）引起的一种慢性系统性性传播疾病，与HIV有相似的传播途径和感染人群，TP因为造成生殖器溃疡并破坏皮肤和黏膜屏障增加HIV传播风险，而HIV感染者免疫力降低也增加梅毒感染风险[3]。研究发现，梅毒感染会增加HIV载量，并影响抗反转录病毒治疗（anti-retroviral therapy, ART）患者免疫功能重建[4-8]，而HIV感染使驱梅治疗失败的可能性增大。本研究对在我院长期接受ART的HIV/AIDS合并梅毒患者的临床特征和治疗效果进行初步分析，为该类患者的临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 以2017年1月1日—2019年12月31日在首都医科大学附属佑安医院艾滋病门诊开始初始ART的HIV/AIDS合并梅毒患者为研究对象。纳入标准：①HIV确证报告为阳性；②进行了HIV载量及T细胞亚群基线检测，且梅毒螺旋体明胶颗粒凝集（treponema pallidum particle assay,TPPA）试验和梅毒快速血浆反应素（rapid plasma reagin, RPR）试验结果均为阳性；③随访过程中，进行了至少1次HIV载量、T细胞亚群检测，以及梅毒TPPA和RPR检测；④驱梅治疗6个月复查RPR滴度较治疗前下降4倍以上，且随访至驱梅治疗后12个月以上。排除标准：①年龄＜18岁；②基线及随访过程中HIV载量、CD4+T淋巴细胞和梅毒抗体信息缺失；③驱梅治疗失败或者血清固定患者；④孕妇。

1.2 方法 通过查询我院的医院电子病历系统，收集纳入研究患者的一般资料和流行病学信息，包括年龄、性别、民族、教育程度、婚姻状况、HIV感染途径等；追踪并登记HIV确诊时间、开始ART时间等；实验室检测结果，包括TPPA、RPR、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数和HIV载量等。依照国家免费抗病毒治疗要求，ART 3个月进行T淋巴细胞亚群检测、然后每年进行1次T淋巴细胞亚群检测；ART 6个月进行HIV载量检测，然后每年进行1次HIV载量检测。HIV载量检测采用实时荧光定量扩增技术，试剂购自雅培公司；T淋巴细胞亚群检测通过流式细胞技术完成，检测试剂购自BD公司；TPPA试验所需试剂采用日本富士公司产品，RPR试验所需试剂采用科华公司产品。

1.3 诊断治疗标准与治疗效果判定 HIV/AIDS的诊断和治疗标准依据《中国艾滋病诊疗指南（2018年版）》[9]，HIV/AIDS患者进行ART后6个月，HIV载量达到低于检测下限的水平，治疗1年后，CD4+T淋巴细胞数与治疗前相比增加了30%或增长100个/μl，认为治疗有效。梅毒诊断和治疗标准依据《梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2014）》[10]和《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2020年）》[11]。梅毒经过苄星青霉素（240万单位，1次/周，肌肉注射，连续3周）等驱梅治疗6个月复查RPR滴度下降4倍以上，但在后期随访过程中患者的RPR由阴性转为阳性或者滴度较前次升高4倍以上，或者有临床症状并伴有RPR试验异常，则认为梅毒复发或再感染[11]。

1.4 统计学处理 使用R 3.5.1统计分析软件包进行数据分析，计数资料采用百分比进行描述，定量数据分布不符合正态性，采用中位数和四分位间距描述集中趋势，2组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组比较采用Kruskal-Wallis H检验。检验水准α=0.05。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况 共纳入HIV/AIDS合并梅毒患者728例，年龄中位数为32（27，40）岁，其中99.59%的患者为男性，本科/大专以下学历者占61.4%，未婚者占68.54%，汉族占比94.78%，男男性接触者（men who have sex with men, MSM）占97.66%。基线HIV载量平均值为4.4 log10值，CD4+T淋巴细胞中位数为308（191，446）个/μl；CD4/CD8的中位数为0.27（0.16，0.42），其中有 98.9%（720/728）的患者该比值＜1；RPR＜1:8者占31.9%。诊断至开始ART中位时间为15.5（8.0，41.0） d，从诊断至开始ART时间≥180 d者占14.7%，ART中位时间为950（691，1217） d。见表1。

表1 患者基本人口学特征和基线实验室检测指标Table 1 Patient basic demographic characteristics and baseline laboratory tests

2.2 ART和驱梅治疗后病毒学和免疫学结果 随访时间截至到2021年6月30日，检测结果为：723例（99.3%）HIV载量降低到400 拷贝/ml以下，其中719例（98.8%）HIV载量降低到检测限以下（＜50 拷贝/ml）。平均CD4+T淋巴细胞计数中位数为 554（388，751）个 /μl， 124 例（17.0%）CD4/CD8＞1。经过持续有效的ART后，HIV载量平均下降了4.4 log10值。CD4+T淋巴细胞计数平均增加了242个/μl。CD4/CD8的中位数为0.62（0.41，0.88），CD4/CD8≥1者增加了116例，达到17%（124/728）。

本研究中患者经基线检测确诊梅毒后均立即进行足量规律的驱梅治疗，在6～12个月随访中，RPR≥1:8的患者占77.2%（562/728），RPR滴度下降≥4倍的患者占57.1%（416/728）。24.5%（178/728）的患者在启动ART时检测RPR滴度＜1:8，而在6～12个月随访中RPR滴度＜1:8且变化量＜4倍，此部分患者被认为治疗效果相对稳定。6～12个月随访复查有18.4%（134/728）的患者被认为出现复发/再感染情况。

2.3 实验室检测指标及增加量亚组分析 根据基线CD4+T淋巴细胞计数，以200个/μl、350个/μl为界值将患者划分为3组，在治疗后随访过程中3组CD4+T淋巴细胞计数依次增加了235个/μl、258个/μl、238个/μl，各组间增加量相比差异无统计学意义（Z=1.147，P=0.318），见表2。以ART的平均时长950 d作为界值，将患者分为2组，发现接受ART时间长者较ART时间短者的CD4+T淋巴细胞计数增量更大（Z=3.673，P=0.000），CD4/CD8值更高（χ2=4.040，P=0.000）。以诊断至开始ART时间180 d为界值分组，比较2组随访期间各检测指标，发现2组间各指标差异均无统计学意义（P均＞0.05），但是诊断至开始ART时间短者有更高的HIV抑制率。以50岁为界值将患者分为2组，比较随访过程中实验室检测指标的差异，发现2组各指标之间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。以诊断至开始ART时间180 d和50岁为界值分组，分别比较2亚组梅毒复发和/或再感染率情况，发现诊断至开始ART时间短组和年龄≤50岁组的梅毒复发和/或再感染率更低，但差异均没有统计学意义（P均＞0.05）。见表3。

表2 不同基线CD4+ T淋巴细胞计数患者治疗后CD4+ T淋巴细胞计数增加量比较（个/μl）Table 2 Comparison of CD4 count increase in different basic CD4 T lymphocyte count ranges after treatment (cells/μl)

表3 不同亚组间治疗后实验室检测指标比较Table 3 Comparison of laboratory test indexes before and after treatment among different subgroups

3 讨 论

HIV和TP有相似的传播途径及高危人群，2者相互促进疾病的发展，所以合并感染十分多见。近年来，新发HIV/AIDS合并梅毒患者呈增长趋势并引起广泛的关注，梅毒能加速HIV的传播[12]。

有研究发现，在我国AIDS和梅毒的发病率存在地区差异性[13]，本研究纳入的728例HIV/AIDS合并梅毒患者中99.59%为男性，MSM占97.66%，未婚者占68.54%，由此可见在本地区HIV/AIDS合并梅毒患者的高危人群为未婚MSM，与Lang等[14]的研究结论相似。本研究中，728例患者经过足量、规则驱梅治疗后，梅毒复发或再感染率为18.4%，但经过有效的ART后HIV感染者仍能获得较好的病毒学和免疫学效果。对HIV/AIDS合并梅毒患者加强ART的过程中，也应该重视对患者足量规则的驱梅治疗和复发/再感染的风险管控。

Palacios等[15]的研究表明，梅毒患者与近1/3患者CD4+T淋巴细胞计数下降和HIV载量升高有关。朱晓娟等[16]及汪晓丹等[17]经研究认为CD4+T淋巴细胞计数下降可能与TP合并感染有关。本研究中，不同病程进展期的患者在治疗后CD4+T淋巴细胞计数增量均＞200个/μl，免疫力均得到很大恢复。在平均接受950 d ART后，99.3%的患者HIV载量控制在400 拷贝/ml以内，说明ART效果很好。

HIV/AIDS合并梅毒患者面临双重疾病对机体的健康损害，免疫功能正常的HIV阳性梅毒患者与HIV阴性梅毒患者临床表现相似[18]，不易被及时发现。因此，所有梅毒患者均应做HIV咨询和检测，所有HIV感染者也应做梅毒血清学筛查；患者所有性伴侣也应同时进行检查和相应治疗[11]。Jain等[19]在旧金山的MSM中调查发现，随访25个月后，梅毒合并HIV感染者梅毒复发/再感染率为29%，远高于未合并感染HIV的MSM（16%）。同样Courjon等[20]调查发现，随访24个月后，梅毒合并HIV感染者梅毒复发/再感染率为28%，所有的再感染者均为MSM。在本研究中HIV/AIDS合并梅毒患者，经足量、规则驱梅治疗6～12个月后复查，梅毒复发和/或再感染率为18.4%，处于上述报道中较低的水平，可能与本研究中患者多数处于梅毒早期阶段且治疗依从性好有关，但仍然保持在较高感染水平可能与本研究中患者主要为男性且经同性性传播感染有关。除此之外，较高的梅毒复发和/或再感染率与本组患者合并HIV感染也有关联，HIV感染可以使机体免疫功能受到抑制，进而导致先前维持的TP潜伏状态转变成三期梅毒症状发生[16]。另外，Ghanem等[21]研究提示合并HIV感染的梅毒患者可能有更高的血清学复发率。本研究中，亚组分析发现HIV/AIDS合并梅毒患者中不及时行ART者和年长者梅毒复发和/或再感染率高，提示在临床上要对HIV/AIDS合并梅毒患者及时进行ART的重要性。

在对HIV合并梅毒患者的治疗方面，应首选苄星青霉素（240万单位，1次/周，肌注，连续3周）治疗，对患者进行足量、规则驱梅治疗，第1次治疗后隔3个月复查，以后每3个月复查1次，1年后每半年复查1次，根据梅毒病程不同随访2年或更长时间，期间进行定期复查；合并HIV感染者同时进行及时长期的ART。有研究显示，经过足量、规则的驱梅治疗12个月，合并HIV与未合并HIV感染的梅毒患者的治愈率分别为70%和64%[22]。

本研究存在以下局限性：①患者随访时间并不统一，一定程度上限制了对结果解释范围。②本研究未收集到患者有效的ART依从性信息，在对异常数据分析时只能推断患者是否存在断药或耐药。③通常情况下，持续进行6个月ART，患者HIV载量降低到检不出或低于200 拷贝/ml，本研究平均随访时长在950 d，因此无法分析评价短期内ART效果。④本研究只收集了常规实验室检测指标如CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、HIV载量、RPR等，缺乏进一步的生化指标检测、行为学和健康信息，无法提供数据进行机制分析和可能危险因素的全面深入分析。⑤本研究患者绝大部分为男性，HIV感染途径为同性传播，本研究的结果在普通人群中进行治疗情况解释受到限制。

综上所述，HIV/AIDS合并梅毒患者，在确诊之后尽早接受ART的同时应规范驱梅治疗，并进行定期随访复查。保障患者自身免疫功能恢复改善，提高生活质量。