中山大学项鹏团队联合易慧敏团队提出间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征新机制

中山大学中山医学院项鹏教授、中山大学附属第三医院易慧敏教授课题组合作开展研究，近日在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway”的论文，研究揭示了间充质干细胞通过调控胆碱能抗炎通路抑制炎症，治疗急性呼吸窘迫综合征的新机制。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种以急性弥漫性炎症性肺损伤和严重低氧血症为特点的呼吸系统急危重症，常见病因包括脓毒症、休克、创伤等。ARDS的发病率约60/10万人，死亡率近50%。目前临床对该病缺乏有效治疗药物，仍以呼吸支持、营养支持等手段为主，迫切需要研发新的治疗策略。

间充质干细胞（MSC）是一种最早从骨髓中分离，随后发现广泛分布于机体各组织的成体干细胞。因其来源广泛、易于扩增、能够多向分化，具有免疫调节和修复病损组织等功能，提示MSC有望成为ARDS治疗的候选方案。初步临床研究证实MSC在治疗ARDS中的安全性，然而由于2期临床试验疗效不稳定，制约了MSC的广泛应用。因此，系统解析MSC的治疗机制至关重要。

该团队前期开展的一项单臂临床研究中，22例中重度ARDS患者移植单剂量MSC后，患者氧合指数在输注24小时内迅速改善（Intensive Care Med.2020）。伴随着临床症状的改善，观察到患者出现心率减慢、动脉压下降的趋势，提示副交感神经系统可能参与了MSC的治疗过程。进一步发现治疗有效的患者体内乙酰胆碱水平显著上升。已有研究证明，副交感神经不仅调控心率、血压，还可以释放神经递质乙酰胆碱控制全身炎症反应，被称为胆碱能抗炎通路（CAP）。那么，MSC抑制肺损伤后的炎症反应是否与胆碱能抗炎通路相关呢？

为了验证这一假设，研究人员构建小鼠ARDS模型，发现静脉输注MSC明显缓解了肺损伤症状，同时，胆碱能系统相关基因ChAT、VAChT在肺组织中表达量显著增加，提示CAP可能在MSC治疗ARDS的过程中发挥重要作用。课题组随后证实MSC主要通过合成、分泌前列腺素E2促进ChAT表达和乙酰胆碱产生。

为了进一步探索能否通过直接激活胆碱能抗炎通路治疗ARDS，团队发现仅有烟碱型受体（nAChR）激动剂能够显著抑制炎症并改善ARDS症状，提示调控胆碱能抗炎通路可能是ARDS治疗的新途径。在此基础上，研究人员尝试利用烟碱型乙酰胆碱受体激动药物洛贝林（Lobeline）对ARDS患者进行治疗。与仅接受常规治疗的患者相比，接受Lobeline治疗的10名患者在治疗后通气指数明显改善，并且患者肺泡灌洗液IL-1β、TNF-α等炎症因子分泌明显减少，有效提高了ARDS患者生存率。

▲MSC治疗通过CAP改善肺损伤

团队人员发现了MSC能够促进乙酰胆碱的合成与分泌，通过α7nAChR依赖的途径抑制巨噬细胞炎症因子的产生，有效缓解肺部炎症。在此基础上，提出了激活胆碱能抗炎通路治疗ARDS的新策略，并探索了“老药新用”治疗ARDS的可能性，具有重要的临床意义。

中山大学中山医学院项鹏教授和中山大学附属第三医院易慧敏教授为本论文的通讯作者，张小然特聘副研究员为该论文的独立第一作者。