氮杂环卡宾钯催化C-S键断裂性能研究

＊申雅靓 朱海波 洪龙城 张超

（1.浙江大学衢州研究院 生物医药研究所 浙江 324003 2.东华理工大学 化学生物与材料科学学院 江西 330013）

过渡金属催化的惰性C-S键的活化与转化研究，在有机合成与石油炼制工业中受到越来越多的关注[1]。均相过渡金属化合物可用于难脱硫有机硫化物的C-S键断裂反应。随着新催化剂体系的开发，越来越多传统意义上容易使过渡金属中毒的有机硫化物都可以用来进行过渡金属化合物催化的脱硫交叉偶联反应[2]。这些有机硫化物包括硫醇酯、硫醚、烯基二硫缩烯酮、亚砜、砜、磺酰氯、磺酰酯、亚磺酸盐、硫氰酸酯、硫鎓盐、硫脲、硫酰胺、硫酰肼、二硫化碳、含硫杂环化合物等。开发过渡金属催化的有机硫化物的转化反应，将有利于开发新的交叉偶联反应体系，发展生物模拟有机合成新方法，并制备得到一系列重要的精细化学品[3]。

胺类化合物广泛存在于天然产物和生物活性药物中，在生命科学、有机合成等领域有极其重要的应用[4]。在众多构筑手段中，Buchwald-Hartwig胺化反应因其反应条件简单、底物适用范围广、研究相对成熟等众多优势，被广泛应用于芳胺类化合物的制备[5]。

相比于通常使用的（类）卤代物，硫醚C-S键的活化胺化反应颇具挑战性，主要因为：

（1）转金属化难以进行，硫原子强的配位作用会使催化剂失活，阻断催化循环；

（2）胺的亲核性较弱。研究表明，富电子、大位阻的配体可以促进此类反应顺利进行[6]。

因此，本文利用富电子、大位阻的苊并咪唑氮杂环卡宾钯催化剂，成功实现了茴香硫醚胺化这一颇具挑战性的反应。

1.实验材料及方法

(1)仪器与试剂

所有购买的化学试剂和溶剂不需纯化直接使用。所使用的反应器为杭州惠创的85-1型磁力搅拌器和ZNHW型电子智能控温仪；所有催化剂和产物的纯化通过柱层析手段，采购烟台化工厂生产的GF254硅胶板和300～400目硅胶。核磁共振氢谱、碳谱和氟谱在JEOL JNM-ECA-400（400MHz）型核磁共振仪上测定。

(2)氮杂环卡宾钯催化的茴香硫醚胺化反应

催化反应：

图1 氮杂环卡宾钯催化的茴香硫醚胺化反应式

以化合物IIIa的合成为例。在氮气条件下，依次向50mL的Schlenk管中加入KHMDS（1.5mmol）、催化剂C（5mol%，0.019g）和茴香硫醚II（0.5mmol），搅拌一段时间之后，向反应体系中加入无水无氧甲苯（3mL）与相应的胺Ia（0.75mmol）。如果加入的胺是固体，则在加入液体底物之前加入。反应体系在100℃下搅拌反应24h。冷却至室温，减压除去溶剂，经柱层析分离提纯得到相应的胺化产物。其他化合物的合成方法同上。

IIIa:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.29(t,J=8.0Hz,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,3H),6.99(t,J=8.0Hz,3H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),5.41(s,1H),2.29(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=144.08,135.92,141.32,131.06,129.43,128.41,126.88,122.10,120.58,118.90,117.56,18.02。

IIIb:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),5.97(s,1H),2.33(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=143.31,143.15,139.35,129.45,129.30,121.99,120.97,118.58,117.91,115.00,21.67。

IIIc:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.08(m,4H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),5.64(bs,1H),2.39(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=144.3,140.7,131.3,130.3,129.8,120.7,119.3,117.3,21.2。

IIId:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.28-7.22(m,2H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),6.90-6.84(m,3H),6.62(s,1H),5.51(s,1H),3.83(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=155.39,145.28,135.83,129.45,129.44,122.33,119.68,115.74,114.78,55.71。

IIIe:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.26(t,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.94(t,J=8.0Hz,1H),6.74(s,2H),6.62(s,1H),5.63(s,1H),2.36(s,3H),2.30(s,6H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=143.2,142.9,138.9,129.2,122.8,120.7,117.8,115.5,21.5。

IIIf:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.26(t,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,3H),5.40(s,1H),2.36(s,3H),2.20(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=144.91,140.80,137.86,129.25,128.55,125.94,124.65,119.78,118.66,116.58,20.69,13.67。

IIIg:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.17(t,J=8.0Hz,2H),6.96(s,2H),6.75(t,J=8.0Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,2H),5.11(s,1H),2.33(s,3H),2.20(s,6H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=146.60,135.92,135.48,135.34,129.17,117.82,113.20,20.88,18.20。

IIIh:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.52-7.39(m,6H),7.33-7.29(m,4H),7.10-7.04(m,3H),6.98(t,J=8.0Hz,1H),5.67(s,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=143.33,140.11,138.98,131.47,130.86,129.30,128.86,128.19,127.42,121.04,118.15,117.43.GC-MS:m/z=219.1[M]+,108.6。

IIIi:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=8.21(d,J=4.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=4.0Hz,4H),7.07-7.03(m,1H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),6.73(d,J=8.0Hz,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=156.3,148.5,140.7,137.8,129.4,122.8,120.5,115.0,108.2。

2.实验结果与讨论

(1)反应条件筛选

首先，以茴香硫醚和对甲基苯胺为模板反应对反应条件进行筛选。选定化合物C作为催化剂，在5mol%中催化量作用下，使用强碱六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）对反应溶剂进行优化，发现甲苯作溶剂可以取得最好的效果（85%），间二甲苯作为溶剂也可得到60%的产率（表1，序号2）。二氧六环、四氢呋喃效果很差，只有17%和15%的产率（表1，序号3，4），其他溶剂如1,2-二氯乙烷和苯甲腈没有任何反应。选定甲苯作为最优溶剂，降低催化剂用量为2mol%，反应产率降至68%（表1，序号5）。进一步降低催化剂用量至0.5mol%，产率大幅降低，只有29%（表1，序号6）。原因可能是C-S键活性低，断裂难度大，需要一定用量的催化剂才能实现其高效转化。因此，茴香硫醚与对甲苯胺偶联反应的最优条件是：在5mol%中催化剂C的作用下，3当量的KHMDS可以催化茴香硫醚和对甲基苯胺在3.0mL甲苯中于100℃下反应24h取得85%的产率。

图2 NHC-Pd催化的茴香硫醚与对甲基苯胺的一般反应式

表1 NHC-Pd化合物催化下的茴香硫醚与对甲苯胺的偶联反应条件筛选

(2)底物拓展

在得到最优条件后，对催化体系的普适性进行考察。如表2所示，该方法可以容忍不同电性和位阻效应的取代基以及杂环底物。对一级胺进行考察，发现苯环上不同位置的取代基对反应效率有着比较明显的影响：对甲苯胺可以取得85%的较高产率，邻、间位甲基取代的苯胺产率明显下降，分别为55%和60%（见表2，IIIa-c）。其它给电子基团的底物，如对甲氧基苯胺、2-苯基苯胺分别以54%和65%的产率得到相应的产物（见表2，IIId，h）。接着我们对位阻效应进行了考察：研究发现3,5-二甲基苯胺、2,3-二甲基苯胺及2,4,6-三甲基苯胺等位阻比较大的胺都能以中等偏上的产率得到相应的产物（见表2，IIIe-g）。以上结果说明此方法普适性较好，可以容忍具有不同电性及位阻的底物。杂芳胺可顺利发生反应，2-氨基吡啶可以78%的产率得到相应的胺化产物（见表2，IIIi），进一步证明了本方法的实用性。

表2 NHC-Pd化合物3b催化下的茴香硫醚与胺的偶联反应

3.结论

本文采用苊并咪唑氮杂环卡宾钯作为催化剂，利用配体的强给电子能力和大位阻环境，实现了温和条件下茴香硫醚与胺的偶联反应，在实现了对惰性C-S键活化的同时得到了一系列高附加值的芳胺类化合物。该反应适用性广，对含有不同电子效应、位阻效应的底物都表现出了较高的催化活性。特别是杂环底物如2-氨基吡啶也可获得非常好的收率，证明了该方法应用于药物合成和有机物脱硫等方面的潜在应用前景。