下肢动脉硬化闭塞症患者血管介入治疗后再发狭窄并血栓抗栓治疗的药学监护1例

李乐，唐哑利，杨丽芳，董晓敏

下肢动脉硬化闭塞症（LEASO）是动脉粥样硬化斑块形成引起的下肢动脉狭窄、闭塞，导致肢体慢性缺血的外周动脉疾病（PAD）。LEASO患者比冠状动脉（冠脉）或脑血管疾病患者有更广泛的动脉硬化，心血管及死亡风险较高[1]；外周血运重建有潜在益处，但术后肢体、心血管事件风险及再住院率都很高[2-4]。研究发现，在手术/药物干预的情况下，仍可能继续患病、残疾或死亡[5]； LEASO患者介入治疗后血管内再狭窄、栓塞，是影响手术远期效果，限制生活质量的重要原因，而抗栓治疗不充分、血栓形成是再狭窄的重要原因。LEASO患者血管介入治疗后使用抗凝药物仍存在争议，有研究证实，抗凝联合抗血小板治疗可能有更大益处[6]。本文就1例LEASO患者支架植入术后再发狭窄、栓塞的治疗过程进行分析讨论，希望通过本案例为患者药物临床合理应用提供参考。

1 病例

患者男性，55岁，体重73 kg，体质指数（BMI）28.51 kg/m2，2021年2月18日因“左下肢间歇性跛行1月余”入院。患者2019年2月因左下肢疼痛在外院行左侧下肢动脉造影+球囊扩张+支架置入术，左足第4、5趾坏疽行截趾处理，规律服用阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg qd双联抗血小板治疗（DAPT）18个月，5月前患者自行停用氯吡格雷，1月前自行停用阿司匹林后行走80～100米后出现左侧下肢疼痛、足部发凉、感觉麻木，麻木主要位于足部，偶有静息痛，余未见异常，现为进一步诊治入院。患者既往肾病综合征病史1年余，未服用药物。否认食物、药物过敏史，有吸烟史，已戒烟十余年，无饮酒史；否认家族性中有类似疾病、遗传性疾病史。查体：T 36.6℃，P 80 次/min，R 20次/min，BP 135/86 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心肺腹查体未见异常，左足部皮温凉，皮色紫绀，足背和胫后动脉未触及搏动，腘动脉搏动微弱，股动脉搏动尚可；右侧股动脉搏动良好。

辅助检查：脑钠肽（BNP）3012.0 pg/ml，凝血酶原时间（PT）16.30 s，国际标准化比值（INR）1.43，D-二聚体0.84 μg/ml，总胆固醇（TC）6.88 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）5.14 mmol/L，肌酐89.0 μmol/L，胱抑素1.60 mg/L，肌酐清除率96.83 ml/min，尿蛋白（+++），血沉44.0 mm/h；余未见异常。血管造影：①左侧髂总动脉、髂外动脉支架置入术后改变，支架内非钙化性斑块形成；②左侧髂外动脉混合斑块形成，相应管腔轻度狭窄；③左侧髂内动脉非钙化斑块形成，相应管腔重度狭窄；④左侧股、腘动脉、胫后动脉远段、足底动脉闭塞；⑤右侧髂总动脉近段、髂外动脉远段非钙化斑块形成，相应管腔轻度狭窄。入院诊断：①下肢动脉硬化闭塞症；②下肢动脉血栓形成；③肾病综合征。

入院予完善踝肱指数（ABI）、凝血功能、血管造影等相关检查。予阿司匹林肠溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg qd 口服抗血小板治疗，予前列地尔+盐酸罂粟碱扩张血管，改善循环等对症治疗，入院第7 d，患者左下肢缺血症状未见好转，左侧ABI未测出，予行左下肢动脉造影+球囊扩张+导管溶栓术，术中脉冲喷射灌注尿激酶25万IU，术后动脉导管持续泵入尿激酶30万IU 1/12h（输注速度5.7 IU/kg·min），经动脉鞘持续泵入普通肝素6250 IU 1/12h（输注速度0.12 IU/kg·min），溶栓治疗72 h；溶栓期间，监测D-二聚体、纤维蛋白原降解物等均成倍升高后再次降低（表1），溶栓效果良好。入院第9 d，复查下肢动脉造影了解血栓溶解及管腔再通情况，患者行左下肢动脉造影+球囊扩张术+溶栓导管拔除术，造影示髂总、髂外、股总、股浅动脉、腘动脉、胫前、胫后动脉通畅。

表1 动态监测动脉导管溶栓过程的实验室指标

术后继续予前列地尔、盐酸罂粟碱等扩张血管，阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg qd抗血小板，联合利伐沙班10 mg qd 口服 抗凝治疗；临床药师建议调整为氯吡格雷75 mg qd+利伐沙班2.5 mg bid 口服，医生采纳建议。入院第14 d，患者一般情况良好，左下肢疼痛麻木明显缓解，复查左侧ABI为0.78，左下肢足背动脉可触及，皮温暖，症状缓解。予带药出院，出院后继续长期口服氯吡格雷75 mg qd+利伐沙班2.5 mg bid 抗栓治疗。

2 讨论

患者下肢动脉硬化闭塞症支架植入后再发栓塞，临床药师主要对动脉导管溶栓（CDT）治疗方案、血管介入术后抗栓治疗方案进行药学监护。

有研究显示，ASO继发狭窄、栓塞患者行CDT联合球囊扩张治疗后血管通畅性较切开取栓患者效果好，创伤小，安全有效[7,8]。指南提到，导管溶栓常用溶栓药物为尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂，但尿激酶的使用剂量、方法、疗程尚无统一标准，且全身性肝素化治疗未见明显益处，且可能增加大出血风险[9]。荟萃分析显示，CDT+球囊扩张是治疗外周动脉闭塞的有效方法，血管造影通畅率为75%，无截肢率为91%，主要并发症是出血，但尚无统一的治疗方案，长治疗时间的低剂量溶栓药物，具有相似的成功率，出血更少[10]。CDT术中脉冲喷射灌注25万IU尿激酶，术后持续匀速推注尿激酶50～100万 IU/d，持续2～3 d，溶栓间歇时，经导管鞘内持续泵入普通肝素400～600 U/h；在CDT后行球囊扩张或支架植入，患肢行血管造影可获得满意的溶栓效果，病变血管恢复通畅，无溶栓相关的严重并发症[7,11,12]。CDT治疗LEASO患者血栓形成具有药物作用直接、用药量少、全身不良反应小等特点[13]。

入院第7 d，患者行左下肢动脉造影+球囊扩张+导管榕栓术，术后持续导管溶栓治疗72 h。入院第9 d，再行左下肢动脉造影+球囊扩张术，造影示髂总，髂外，股总，股浅动脉，腘动脉，胫前胫后动脉通畅；患者股动脉搏动尚可，左足皮温较前好转，皮色尚可，足背动脉及胫后动脉不能触及搏动，症状好转；复查ABI为0.78，治疗效果好，未见并发症。该溶栓治疗方案是安全、合理、有效的。

国内指南推荐，接受腔内治疗的患者，应抗血小板治疗并终生服药，对行血管重建的重症下肢缺血患者，DAPT可延长患者生存期[14]。国外指南提出，对血管腔内治疗后的LEASO患者，无论支架类型，均推荐干预后维持DAPT治疗至少1个月；且DAPT可能是降低下肢血管重建术后相关事件风险的合理方法，但没有循证医学证据支持，没有指出DAPT具体时间[15,16]。

目前，LEASO患者血管腔内治疗术后使用抗凝药物预防狭窄、栓塞仍是研究讨论热点。指南中不推荐，但有临床研究，使得抗凝联合抗血小板治疗有更多的可能性。程国兵等、刘永东等研究发现，抗凝联合抗血小板治疗对维持术后血管通畅率具有一定优势，并不增加出血事件的发生[17,18]。COMPASS、VOYAGER PAD试验，在有症状或下肢血管重建术后的PAD患者中，利伐沙班+阿司匹林抗栓治疗可显著降低心肌梗死、缺血性卒中、急性肢体缺血和因血管性原因而截肢的复合终点发生率，主要安全性结果发生率并不比单用阿司匹林高，几乎没有致命或关键器官出血[19,20]。在下肢血管重建术后的PAD患者中，短期氯吡格雷治疗没有改变利伐沙班+阿司匹林的任何疗效，短期使用氯吡格雷可减少手术并发症，超过30 d，严重出血风险增加[21]。有研究发现，经皮冠状动脉介入术后DAPT治疗6～18个月且无不良反应的患者，与阿司匹林单药相比，氯吡格雷单药治疗降低了全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、急性冠状动脉综合征导致的再入院和出血的风险，其在预防未来不良临床事件方面更具优势[22,23]。

患者规律服用阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治疗18个月，因自行停药，肾病综合症病史，导致血管内再狭窄、栓塞；行左侧股浅动脉球囊扩张+动脉导管溶栓术后，予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg qd，联合利伐沙班10 mg qd 口服，抗栓治疗。临床药师考虑患者为中年男性，血脂高，血沉、超敏C反应蛋白等炎症指标升高，既往肾病综合征，下肢动脉栓塞病史；造影见多处动脉附壁血栓，动脉血管多处狭窄；血栓栓塞风险很高危；而肾病综合征病史，使用阿司匹林+氯吡格雷+利伐沙班三联抗栓治疗，出血风险较高。临床药师根据最新文献，建议在无严重出血并发症前提下，予利伐沙班2.5 mg bid联合氯吡格雷75 mg qd 口服，长期抗栓治疗，预防血管内再狭窄，减轻肢体缺血症状，减少心脑血管事件的发生。临床医生权衡利弊后，采用该建议。临床药师监测患者有无牙龈、鼻腔粘膜出血、不明原因皮肤淤青、血尿、柏油样便等症状，有无肢体麻木、疼痛、间歇性跛行等栓塞症状。对患者进行用药教育，增强患者对用药必要性的认识，提高依从性。随访3个月，患者术后恢复良好，查下肢动脉彩超左侧下肢动脉硬化伴斑块形成，支架植入术后，支架内血流通畅，未见相关出血、血栓栓塞事件。因此，予利伐沙班2.5 mg bid联合氯吡格雷75 mg qd 口服长期抗栓治疗，有可能降低LEASO患者的血管内再狭窄、栓塞的发生率，改善远期预后，而不增加出血的风险。

临床药师参与1例下肢动脉硬化闭塞症行血管腔内介入治疗后，再发狭窄并血栓栓塞患者的药学监护，参与临床医生对患者用药方案的制定过程，评价该患者溶栓治疗方案、术后抗栓治疗方案，及时与临床医生沟通解决。对患者所有用药的不良反应监护，特别是皮肤瘀斑、牙龈出血、黑便、血尿等出血现象；并对患者进行用药教育，明确用药的必要性和用法用量，提高依从性，从而保证用药的有效性、安全性。