血清胆碱酯酶和中性粒细胞淋巴细胞比值对老年非小细胞肺癌预后的评估作用研究

张天翼，郭一泽，王亮，尹逊亮，张卫锋，王海强，赵正维

空军军医大学第二附属医院胸腔外科，陕西 西安 710038

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是我国成年人群最常见的恶性肿瘤之一，治疗手段有限，预后较差。目前进展期NSCLC 的5年生存率仅约为23.2%［1］。需要指出的是，NSCLC 预后也存在较大的差异性。因而，明确NSCLC 的预后因素可能对确定治疗方案具有一定的意义。目前临床已知患者肿瘤大小、临床分期、体能状态等均是影响NSCLC 的因素［2］。越来越多的研究［3］表明，血清学标志物可能对NSCLC 的预后具有一定的评估作用。血常规中的中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）能够反应机体炎症微环境，对肿瘤的生长和增殖起到一定的调控作用［4］。既往研究［5-6］表明，NLR 对多种实体瘤具有预后意义。血清胆碱酯酶主要由肝脏合成和分泌，属于α 糖蛋白，起主要生理学作用的是水解乙酰胆碱及琥珀胆碱等胆碱酯类。最新研究［7-10］表明，血清胆碱酯酶水平降低与膀胱癌、胃癌、乳腺癌和结直肠癌等恶性肿瘤预后不良有关。然而，血清胆碱酯酶与NSCLC 间的关系尚不明确。因此，本研究拟探讨血清胆碱酯酶联合NLR 对老年NSCLC 患者预后的评估意义，为其潜在的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1．1 一般资料回顾性收集2017年1月—2019年12月空军军医大学第二附属医院明确诊断的149 例老年NSCLC 患者的临床资料。其中男性103 例，女性46 例；年龄60～86 岁，中位年龄72 岁。纳入标准：（1）患者年龄≥60 岁；（2）NSCLC 有病理学诊断支持。符合上述所有标准的病例纳入本研究。排除标准： （1）NSCLC 非病理学诊断；（2）患者预期寿命＜3个月；（3）合并可能影响胆碱酯酶或血常规的其他因素，如急性感染、血液系统障碍、严重的肝肾功能障碍、甲状腺功能障碍等；（4）临床或实验室检查资料不全，无法分析者。具有以上任意1 项的病例即排除。

1．2 研究方法所纳入的患者均空腹状态下采集约5 mL 外周静脉血，离心后－80 ℃冻存备用。使用日立7600 仪器及其配套试剂检测血清胆碱酯酶活力。

经电子病历系统收集患者的一般临床资料、实验室和病理学检查结果，包括年龄、性别、合并症（高血压和糖尿病）、吸烟史、NSCLC 类型（鳞癌、腺癌和其他）、TNM 分期、是否接受外科手术、是否接受化疗、是否接受放疗、是否接受分子靶向治疗、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分以及治疗前血常规结果。NLR＝中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

对所有纳入的患者进行电话随访、病历查询等方式调查其生存状态。随访截止日期为2022年1月，随访终点为总生存期（Overall survival，OS），即从患者确诊至死亡或末次随访的时间间隔。

1．3 统计学分析使用SPSS 23.0 软件对数据进行统计分析。计数资料以例和百分比表示，组间行χ2检验。满足正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间行独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位区间）表示，组间行非参数秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier 生存曲线法，组间行Log-rank检验。影响OS 的单因素和多因素分析采用Cox 风险比例回归模型。根据血清胆碱酯酶和NLR 的中位数将患者分为2 组进行比较。双侧检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 不同血清胆碱酯酶患者特征比较本研究共计纳入149 例老年NSCLC 患者，其中位血清胆碱酯酶为7 800 U/L，据此将患者分为高血清胆碱酯酶组（＞7 800 U/L）和低血清胆碱酯酶组（≤7 800 U/L）进行比较。

同高血清胆碱酯酶组相比，低血清胆碱酯酶组患者年龄更大、TNM Ⅲ～Ⅳ期比例更高、接受手术比例更低，且ECOG 体能评分状态更差，NLR 更高（均P＜0.05）。见表1。

表1 不同血清胆碱酯酶患者临床和病理特征比较

2．2 不同NLR 患者特征比较中位NLR 为5.83，据此将患者分为高NLR 组（＞5.83）和低NLR 组（≤5.83）进行比较。同低NLR 组相比，高NLR 组患者年龄更大、TNM Ⅲ～Ⅳ期比例更高、ECOG 体能评分状态更差且血清胆碱酯酶活性更低（均P＜0.05）。见表2。

表2 不同中性粒细胞／淋巴细胞比值（NLR）组患者的临床和病理特征比较

2．3 Kaplan-Meier 生存曲线患者中位随访30（四分位区间22～37）个月，共计99 例（66.44%）患者达随访终点。Kaplan-Meier 生存曲线（图1）结果提示，低血清胆碱酯酶组患者中位生存期明显低于高血清胆碱酯酶组（31 个月vs35 个月，χ2＝5.04，P＝0.02）；高NLR 组患者中位生存期明显低于低NLR 组（30 个月vs35 个月，χ2＝4.64，P＝0.03）。

图1 不同血清胆碱酯酶和NLR 水平患者预后的Kaplan-Meier生存曲线

2．4 影响OS 的单因素和多因素分析单因素分析表明，患者年龄＞75 岁、NSCLC 亚型为鳞癌、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、无手术治疗和无分子靶向治疗、ECOG评分高、高NLR 以及低血清胆碱酯酶与患者OS 缩短有关。多因素校正了混杂因素后，高NLR 和低血清胆碱酯酶仍是患者OS 预后不良的独立危险因素。见表3。

表3 影响老年非小细胞肺癌患者总生存期的单因素和多因素分析

3 讨论

本研究探讨了血清胆碱酯酶和NLR 对老年NSCLC 患者的预后意义。结果表明，低血清胆碱酯酶和高NLR 是患者预后不良的独立危险因素。查阅文献后发现既往尚无血清胆碱酯酶在肺癌患者中的变化特征报道。血清胆碱酯酶分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶2 种，前者主要位于胆碱能神经末梢突触间隙，主要功能是分解乙酰胆碱；后者主要由肝脏合成后分泌到外周血中，主要负责水解其他胆碱酯类物质。本研究中检测的胆碱酯酶主要是后者。虽然目前胆碱酯酶与肺癌间的具体关系尚不明确，但越来越多的研究［11-12］发现，血清胆碱酯酶参与了癌症进展，即血清胆碱酯酶活性降低后乙酰胆碱水平升高，继而招致胆碱能神经持续活化，促进癌症细胞的增殖和分化。例如，Song 等［13］发现，肺鳞癌中胆碱能信号通路表达上调，可以促进肺癌细胞的生长，而靶向该通路有助于抑制肿瘤活性。

单因素分析中，低血清胆碱酯酶组患者TNM 分期更高，接受手术治疗的比例更低，与既往文献报道结果类似。例如，Ran 等［14］发现，血清胆碱酯酶＞7 000 U/L 的NSCLC 患者88.5%为进展期，而血清胆碱酯酶＜7 000 U/L 组进展期占比高达94%。实际上在其他恶性肿瘤中，已有研究观察到血清胆碱酯酶水平对肿瘤的生长具有间接的抑制作用，且与多种恶性肿瘤的预后有关。例如，流行病学观察提示，部分肺癌患者平均血清胆碱酯酶水平显著下降［15］；Zhao 等［16］在体内和体外研究中均可观察到，血清乙酰胆碱酯酶能够通过降低乙酰胆碱含量抑制肝癌细胞的增殖和侵袭。

NLR 是反应体内中性粒细胞和淋巴细胞的动态变化指标。既往研究［17-18］发现，淋巴细胞是外周血中杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞，而中性粒细胞则可分泌白细胞介素-6、肿瘤生长因子等细胞因子促进肿瘤细胞的增殖。此外，中性粒细胞还具有抑制肿瘤细胞增殖，促进其血管增生和远隔处转移等功能［19］。本研究表明，NLR＞5.83 组的NSCLC 患者预后明显差于NLR≤5.83 组，提示NLR 对患者的预后具有一定的预测意义。既往文献［20-22］报道，NLR 对食管癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤预后均具有一定的预测意义，结论与本研究相符。

本研究探讨了胆碱酯酶和NLR 对NSCLC 的预后意义，既往研究较少报道。诚然，本研究亦有一定的局限性。首先，本研究采用血清胆碱酯酶和NLR 的中位数作为分组依据。现有研究关于血清胆碱酯酶和NLR 的具体分割值仍无定论，不同的研究采用不同的分割范围。其次，本研究设计为单中心、回顾性分析，因而无法完全排除混杂因素对结果和结论的影响。最后，本研究跨度时间较大，不同患者随访时间存在较大差异，且仅有66.44%患者达随访终点。未来需要开展前瞻性、多中心研究，并对患者进行长期随访，以期达到更准确的结果。

综上所述，本研究发现血清胆碱酯酶活性降低和NLR 升高的老年NSCLC 患者预后不良。因而这2 项指标有助于无创、精准评估NSCLC 的预后，值得重点关注。