原发性胆囊鳞癌和腺鳞癌临床病理学分析

俞凯杰，顾超群，朱凯，马丽莉，张晓俊，王金胜

（1.长治医学院第一临床学院 病理学教研室，山西 长治 046000；2.长治医学院附属和平医院 病理科，山西 长治 046000；3.南通大学附属无锡第二人民医院 泌尿外科，江苏 无锡 214400；4.长治卫生学校附属医院 病理科，山西 长治 046000）

胆囊原发性肿瘤以腺癌（adenocarcinoma，AC）最多见，原发性胆囊鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、腺鳞癌（adenosquamous carcinoma，ASC）少见，本文报道13例原发性胆囊SCC、ASC，进行回顾性分析并复习相关文献，探讨其临床病理学特征、诊断、治疗及预后等，旨在提高临床、病理医师对原发性胆囊SCC、ASC的理解。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集2013—2021年山西省长治医学院附属和平医院7 例、南通大学附属无锡市第二人民医院6例原发性胆囊SCC、ASC患者。13例行腹腔镜或开腹单纯性胆囊切除术、胆囊癌根治术或部分胆囊切除术，6例术后行放、化疗。收集病例资料包括患者性别、年龄、临床症状及诊断、实验室检查、病灶位置及大小、大体分型、病理学分型及分级、手术方式、治疗及随访等信息。

1.2 方法

标本经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规石蜡切片，行HE染色，免疫组化染色采用SP法，DAB显色，光镜观察。抗体包括CK7、CK8、CAM5.2、P63、P40等。肿瘤分期采用2017 AJCC第八版，结果均由3名有10年以上工作经验的病理医师判读。

2 结果

2.1 临床特征

13例原发性胆囊SCC、ASC患者中，男3例，女10例，以女性多见，主要发生于老年患者，中位年龄67（47～77）岁。临床表现：主要为上腹痛12例，腹胀6例，恶心伴或不伴呕吐7例，腰背部放射痛4例，1例患者无明显临床症状。6例以胆囊占位入院，其余7例以胆囊结石或胆囊炎入院。实验室检查主要为ALT、AST、TBIL、SF、CA199、CA125、CEA、SCC、GGT、ALP、tPSA增高，均无其他相关性疾病史。

2.2 病理检查

肉眼观：13 例胆囊体积为5.0 cm×2.5 cm×2.0 cm～12.0 cm×10.0 cm×8.0 cm。4例肿物弥漫分布于胆囊壁，5例位于胆囊底部，3 例位于胆囊底部及体部，1例位于胆囊体部，其中9例肿物最大径2.0～6.0 cm。肿瘤大体分型：8 例为浸润型，3 例为外生型，2例为混合型，其中12例伴有胆囊结石，11例结石最大径≥1 cm，10例结石数目≥2枚。病理检查：7例胆囊SCC中，5例为角化型，2例为非角化型，未见AC成分；6 例胆囊ASC中，可见SCC和AC成分，SCC成分占比均大于30%，其中3例为角化型，3例为非角化型，AC成分3例为中分化，2例为低分化，1例为印戒细胞癌。13例原发性胆囊SCC、ASC中4例可见神经和（或）脉管侵犯。免疫组化：SCC成分P63 阳性，AC成分CK7、CK8 阳性，部分低分化区域可见肿瘤细胞同时表达P63及CK8（图1）。病理学分期：12例为T3或T4，仅1例为T1b，浸润深度8例为浆膜外，3 例浆膜，1 例肌层，1 例浆膜下。5 例患者清扫淋巴结或于胆囊周触及淋巴结，其中3 例可见癌转移。

图1 原发性胆囊鳞癌、腺鳞癌的组织病理学和免疫组化

2.3 治疗及预后

7 例行开腹手术，包括3 例胆囊切除术，2 例胆囊癌+部分/右半结肠切除术，1例部分胆囊切除术，1 例胆囊癌切除术+7 组、8 组、12 组淋巴结清扫。6例行腹腔镜手术，包括2例胆囊切除术，1例部分胆囊切除术，1例胆囊癌+部分肝切除术，1例胆囊癌+部分肝切除+腹腔转移瘤切除术，1 例胆囊癌+第Ⅴ段肝切除+胰十二指肠切除术。5 例达到R0 切除，5例R1切除，2例R2切除，1例切缘无法判断。

13 例原发性胆囊SCC、ASC患者中有8 例伴随周围脏器侵犯或转移，其中3例肿瘤侵及肝脏，2例侵及肝、十二指肠、胰腺（其中1 例侵及腹膜），2例侵及横结肠，1例腹腔转移灶。截至2022年4月1日，11例患者获得随访，2例失访，中位随访时间14个月（6～110个月），其中7例死亡，4例生存。6例行术后化疗或放化疗（化疗用药包括吉西他滨，吉西他滨+顺铂，替加氟），其中3例死亡，3例生存；5例未行放化疗患者中4例死亡，1例生存。

3 讨论

胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，胆囊AC约占胆囊癌的88%[1-2]，2018年全球癌症统计新增胆囊癌患者占所有肿瘤的1.2%，死亡率占所有肿瘤的1.7%[3]，SCC、ASC是胆囊癌不常见的亚型，SCC占胆囊癌的1.3%～2.1%，ASC占2.6%～5%[2，4-6]；患者平均年龄65岁，男女比例1∶（3.0～3.8）[2，4]，以老年女性多见。本研究报道13例原发性胆囊SCC、ASC患者中位年龄67岁，男女比例1∶3.3。

3.1 临床特点

胆囊AC肿瘤中位最大径3 cm，而胆囊SCC、ASC肿瘤中位最大径5 cm大于AC[5，7-9]。胆囊SCC、ASC常侵及邻近组织，如肝脏、大网膜、胃、十二指肠和横结肠等[10]。患者早期症状类似于胆石症，超声提示胆囊壁增厚和其他器官受累，CT、MRI相比更敏感和特异[9]，但影像学检查仍不够理想，术前仅13%的患者怀疑恶性肿瘤[4]。本报道病例肿瘤直径较大，4例肿瘤弥漫分布，最大径均大于5 cm，其余9例肿瘤平均最大径4.2 cm，肿瘤最常侵及的邻近组织为肝脏，其余为十二指肠、横结肠、胰腺，术前影像学诊断为胆囊肿瘤仅6例。

3.2 发病机制

胆囊癌发病机制尚不明确，其危险因素包括胆石症、肥胖、胆囊息肉和女性，存在性别差异可能是由于雌激素会导致胆结石生成增加[10-11]，慢性胆囊炎导致胆囊萎缩及其功能丧失，形成钙化质硬的瓷器胆囊也与胆囊癌有关，但是其导致癌变的概率较低[12]。

胆囊癌的分子遗传学改变包括抑癌基因的缺失或失活、癌基因的扩增和DNA修复基因的异常、微卫星不稳定性（MSI）的存在以及基因区启动子异常甲基化引起的表观遗传学改变[13]。胆囊癌的基因改变包括KRAS、TP53、C-ERB-B2等[13]。CD109在胆囊SCC、ASC中的SCC成分上高表达，其可能与胆囊SCC、ASC的发病机制有关[14]。

胆囊SCC、ASC中的SCC成分可能起源于腺上皮或AC的化生、异位组织癌变等[9]，由于在胆囊SCC、ASC中常见肿瘤低分化区同时表达SCC和AC的指标，表明SCC、ASC可能为同一起源，这些肿瘤细胞有着向SCC和AC分化的能力。

3.3 病理诊断

原发性胆囊SCC镜下仅见单纯SCC成分；而原发性胆囊ASC镜下见AC及SCC成分，SCC成分需大于30%。其病理学分期往往较AC更高，近一半的患者为Ⅲ/Ⅳ期[5，7，15]，且SCC成分增殖活性较AC成分更高，脉管和神经侵犯更为常见[16]。本报道13例原发性胆囊SCC、ASC患者中4例可见神经和/或脉管侵犯，12例病理学分期为T3或T4。

3.4 鉴别诊断

原发性胆囊SCC、ASC的病理诊断并不困难，常见的鉴别诊断主要为低分化腺癌、腺样鳞癌、腺肌瘤病伴鳞化等，可根据免疫组化P63、CK7等指标助诊。但需注意的是，由于胆囊SCC、ASC发病率低，故在诊断时需先排除其他部位SCC、ASC转移的可能。

3.5 治疗和预后

原发性胆囊SCC、ASC患者的生存率明显低于AC患者[4]；AC患者的中位生存期为20.5 个月，5 年生存率25%[5]；SCC、ASC患者的中位生存期为7～10.3个月，5年生存率为5～18%[2，5，10]，且21.1%患者存在远处转移[2]。原发性胆囊SCC、ASC尚无规范化治疗，根治性切除是主要的治疗策略，但预后仍然很差[8-10]，辅助放化疗可以延长生存期[5，17]，但仍需进一步证明。约一半的SCC、ASC患者手术切缘为阳性[5，7]，即使切缘阴性，生存期仍然低于AC[7]，这可能是因为SCC、ASC中的肿瘤直径更大，手术难度更大，且虽SCC、AC成分均可发生转移，但SCC成分比AC更具局部侵袭性，常常侵及肝脏或邻近器官[10，18]。但是Leigh等[15]认为SCC、ASC与AC患者的预后在R0切除后无明显差异。

本报道13例原发性胆囊SCC、ASC中位生存期为14个月。术后放化疗患者生存率50%，未行术后放化疗患者生存率20%，术后放化疗可能与较好的预后相关，但是由于患者的身体状况、手术情况、药物选择和病理分期等情况不同，决定是否行术后放化疗、放化疗效果也不同。

3.6 研究进展及存在问题

学者们对于原发性胆囊SCC、ASC的研究也在不断推进，研究表明ROR2、WNT5a、CCT2、PDIA3、DDR2、IFITM1、CBS和CCL21等阳性表达，EphB1、Ephrin-B等阴性表达的胆囊SCC、ASC或AC患者预示着预后不良[19-23]，但仍需进一步验证。胆囊肿瘤的组织学分型对于患者的治疗及预后具有指导意义，且由于发病率低、报道例数少的原因，关于胆囊SCC、ASC的SCC、AC成分在侵犯深度、淋巴结转移、远处转移及放化疗敏感性方面的研究还不够充足，故其对术后是否实行常规放化疗及化疗药物选择也未达成共识。

综上所述，原发性胆囊癌好发于高龄、女性、胆石症患者，以AC多见，SCC、ASC少见，无明显特异性临床表现，常因胆囊结石或胆囊炎进行手术。术中及术后病理诊断非常重要，因肿瘤的组织学分型与预后相关。胆囊SCC、ASC肿瘤直径更大，侵袭性更强，预后较AC差，目前治疗仍以根治性切除为主，术后放化疗可能可以改善预后，但疗效尚不明确。