康柏西普联合后Tenon 囊下注射曲安奈德治疗难治性糖尿病性黄斑水肿的疗效

何吕福，罗姣，湛丽莎，王晓华

（绵阳市第三人民医院·四川省精神卫生中心，四川 绵阳 621000）

0 引言

糖尿病不仅在发达国家流行，而且在发展中国家也普遍存在[1]。目前，中国有1.1亿糖尿病患者，是发展中国家糖尿病患者最多的国家[2]。糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病的一种微血管并发症，占糖尿病的35%以上[3]。糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema,DME）是DR的一种严重并发症，占很大比例[4]，可见于其任何阶段，是DR患者视力丧失的主要原因[5]。

目前治疗DME的方法有玻璃体腔内抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）药物或曲安奈德、手术治疗和联合治疗[6-7]。以前的大量研究表明，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）有助于改善DME患者的视力并减少黄斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）[8-11]。皮质类固醇可减轻炎症反应，减少血-视网膜屏障的破坏，并具有抗血管生成特性，这可能是由于VEGF水平的下调[12-14]。玻璃体腔注射皮质类固醇治疗DME也可以减少CMT，以及改善视力。尽管进行了所有这些治疗，但仍然有部分患者治疗效果不理想。

本实验，针对初始连续3个月抗VEGF药物或皮质类固醇治疗的DME患者，仍有部分效果不理想，这些患者称为难治性糖尿病性黄斑水肿（refractory diabetic macular edema,RDME）。因此，我们设计了一项随机对照临床实验来探讨这个问题，分两阶段，第一阶段分两组，DME患者分别行玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液以及予STTA，针对第一阶段治疗效果不理想的DME（或RDME），采用玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液联合STTA，观察其疗效和安全性。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

研究人群包括年龄≥18岁，1型或2型糖尿病，HbA1c≤12%。纳入标准：近6个月未行玻璃体切割术（pars plana vitrectomy,PPV）、玻璃体腔注射康柏西普和STTA的DME患者。排除标准：1）红细胞增多症、青光眼、严重白内障（不能进行完整眼部检查和黄斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）测量）以及任何可能干扰评估黄斑水肿进展的情况；2）其他视网膜血管疾病；3）肾功能受损，如血浆透析等；4）筛选前接受过任何试验药物或仪器的患者；5）因玻璃体出血或牵引性视网膜脱离而接受PPV治疗的受试者≤6个月；6）任何玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液和STTA的禁忌证。

1.2 研究方法

本实验是一项前瞻性、单中心的随机对照临床试验。研究对象为绵阳市第三人民医院DME患者。根据《赫尔辛基宣言》，本实验所有参与者均签署知情同意书，获得医院伦理委员会的批准。本试验分为两阶段：第一阶段，A组（36例＜54眼＞）玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液0.5mg/0.05mL，1次/月，B组（32例＜48眼＞）用STTA 40mg/4mL，2次/月，两组疗程均3个月；观察两组DME患者的疗效和安全性。第二阶段，玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液联合STTA（21例＜27眼＞），观察RDME患者的疗效和安全性。

在开始干预前（基线）、第一阶段（3个月）、第二阶段（2周）对患者进行检查。每次访视时，用标准对数视力表记录最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA），光相干断层扫描仪（optical coherence tomography,OCT）（Cirrus HD-OCT 5000,ZEISS,Germany）测量CMT，并行视力检查、裂隙灯检查、眼压测量和眼底检查。

1.3 手术技术

所有患者均在无菌条件下按照标准化程序在手术室进行。康柏西普眼用注射液（KH902，0.2mL:2mg，四川省成都康弘生物科技有限公司，中国）经颞下距角膜缘3.5mm注射0.5mg/0.05mL；曲安奈德（5mL:50mg；浙江仙琚制药股份有限公司，中国）经颞下结膜向后Tenon注射40mg/4mL。

1.4 统计分析

使用SPSS 22.0进行统计分析。数据采用频率、百分比、平均值±标准差。组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特性

DME患者术前临床特点见表1，完成3m随访有68例（102眼），男28例，女性40例，未完成随访4例。A组和B组治疗前，平均年龄、糖尿病持续时间、HbA1c、BCVA、CMT、眼压均差异均无统计学意义。

2.2 第一阶段结果

A组BCVA有效（t=-5.195，P ＜0.01），CMT有效（t=7.290，P ＜0.01）。B组BCVA有效（t=-4.763，P ＜0.01），CMT有效（t=2.911，P=0.005）；提示玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液和STTA在DME患者视力改善及促进黄斑水肿吸收方面有较好的疗效。治疗3个月后，A组BCVA与B组无显著性差异（t=1.628，P=0.110），A组CMT与B组有差异（t=4.624，P=0.034）（表2）；提示玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液在促进黄斑水肿吸收方面优于STTA，但在改善视力方面不明显。

表1 DME 患者的术前临床特征

表2 第一阶段A 组和B 组在BCVA 和CMT 的比较

2.3 第二阶段结果

RDME患者的BCVA和CMT均明显改善（表3），提示玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液联合STTA能改善RDME患者视力，促进黄斑水肿吸收。

表3 第二阶段RDME 患者BCVA 和CMT 与基线的比较（）

表3 第二阶段RDME 患者BCVA 和CMT 与基线的比较（）

备注：最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）,黄斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）

2.4 并发症

本实验主要并发症有结膜下出血19眼，短期高眼压9眼。结膜下出血一两周内自然吸收。术后用抗青光眼药物控制眼压，2-4天后眼压恢复正常。

3 讨论

本实验第一阶段随机对照临床试验中，单纯应用康柏西普眼用注射液[15-18]和曲安奈德[19]在DME患者视力改善及促进黄斑水肿吸收方面均有较好的疗效，但疗效不持久，需规律治疗，与以前的研究结果一致。此外，本实验进一步发现玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液在促进黄斑水肿吸收方面优于STTA，但在改善视力方面不明显。可能原因：曲安奈德促进了白内障进展，影响视力；全视网膜激光光凝影响了周边视力。由于在视力无改善的情况下减少视网膜厚度的长期益处尚未得到证实，我们需进一步研究。

本实验选择康柏西普眼用注射液治疗DME，不仅因为它具有抗血管生成的作用，可降低视网膜毛细血管内皮通透性，改善黄斑水肿；而且它是一种人源化的可溶性VEGFR蛋白，包含VEGFR-1的胞外区2和VEGFR-2的胞外区3和4，均能同时与人免疫球蛋白G1的Fc区结合[20]。康柏西普眼用注射液含有VEGFR-2的第四个结合域是受体二聚体化所必需，并提高了VEGF与受体的结合率[21]。以往的研究表明，VEGFR-2的胞外区4可以增强三维结构，有效地促进二聚体化[22-24]。此外，以前的临床研究表明，康柏西普眼用注射液对VEGF的亲和力高于贝伐单抗[25]。

本实验另一种治疗DME的药物是曲安奈德，它是一种长效皮质类固醇。皮质类固醇是一种抗炎剂，抑制纤维蛋白沉积、白细胞运动，稳定视网膜毛细血管，并通过增强视网膜毛细血管内皮细胞紧密连接的活性或密度来降低其通透性[4,26]。此外，它还能抑制和下调代谢性VEGF途径，抑制前列腺素和其他细胞因子的合成，减少血浆蛋白漏入组织间质，并恢复血液和组织间的渗透梯度，最终减轻水肿[27-28]。本实验选择后Tenon注射是为了避免玻璃体腔注射的主要缺点，即潜在的视网膜毒性、侵袭性操作、需要反复注射以及眼内炎、白内障和眼压升高的风险[29]。

A组和B组的DME有效率未达到100%。针对初始连续3个月治疗效果不理想的DME称为RDME。可能原因：VEGF的升高是DME发病的主要因素，还有许多炎症细胞因子和前列腺素参与了DME的形成机制[30]。因此，我们采用玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液联合STTA治疗RDME（第二阶段）。联合治疗在RDME患者视力改善及促进黄斑水肿吸收方面有较好的疗效，并发症发生率低，无严重并发症发生。皮质类固醇可减少炎性细胞因子并具有适度的抗VEGF作用，而抗VEGF药物具有降低VEGF水平及适度的抗炎作用。因此，两种药物的不足之处得到了弥补，优点得到了加强，使最终疗效提高。

本实验的优势包括随机化以减少偏倚、通过标准化治疗阶段确认RDME、标准化治疗方案。然而，本实验有几方面限制：样本量小，治疗时间短；有晶状体眼的纳入可能会混淆视力结果；没有与其他皮质类固醇制剂、其他给药方式或其他抗VEGF药物进行对比。

玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液和STTA治疗RDME，能改善视力及促进黄斑水肿吸收，无严重并发症发生。由于样本相对较少，随访时间较短，需要增加样本以及长期多中心随机对照试验来证实我们的结论。