克罗恩病并小肠大出血1例

萧绮莉，郑少康，李孝虎

（1.中山市中医院肛肠科,广东 中山 528400；2.中山市中医院血管介入科,广东 中山 528400）

1 病例

患者男性，33岁，因“肛周肿痛2月余”于2020年10月12日入院。患者2个多月前出现肛周肿痛，伴间断右下腹及脐周隐痛，大便质软成形，每日1～2次，无恶寒发热、腹胀、肛门肿物脱出、便血、黏液便等表现；肿痛部位自行破溃后流出脓液，疼痛缓解。查体发现肛旁1点钟方向距肛门3cm见1外口，肛旁3点钟方向距肛门1cm见1外口，无明显压痛，挤压时无脓水流出，指检肛管直肠光滑，未扪及肿物，指套无染血，肛门镜下见齿线上3、5、7、9、11点处黏膜隆起充血，未见出血点及溃疡灶。入院诊断肛瘘、混合痔，拟完善术前检查后行手术治疗。入院后查血常规：RBC 7.09×1012/L，平均RBC体积 58.7fL，RBC分布宽度SD 29.4，CV17.0%；HGB 120g/L，平均HGB量 16.9pg，平均HGB浓度 288g/L。肝功：谷丙转氨酶7U/L，谷草转氨酶13U/L。腹部彩超：脾轻度增大；肝、胆、胰未见明显异常。双肾未见明显异常。双侧输尿管未见明显扩张。膀胱未见明显异常。前列腺未见明显异常。肠镜：①克罗恩病？（图1，待病理）；②肛瘘；③痔。病理（图2）示：黏膜腺体分化良好，间质疏松、水肿，可见大量中性粒细胞及淋巴细胞浸润。尿分析、生化、凝血四项、梅毒、HIV、乙肝五项、丙肝抗体、心电图等检验检查结果未见异常。故取消肛瘘手术安排，进一步完善克罗恩病相关检验检查。血脂：甘油三酯2.40mmol/L，载脂蛋白AI 0.96g/L。风湿三项：C反应蛋白10.90mg/L，粪便钙卫蛋白 931.9μg/g。PPD（+），T-SPOT（+）。CTE+胸部CT：1.全腹多组小肠、升结肠、肛管炎性病变，坐骨肛管间隙左侧肛瘘，多考虑克罗恩病可能大，请结合临床。2.肝、肾小囊肿。3.右肺多发结节，建议6～12月随访（图3）。胃镜：慢性非萎缩性胃炎伴糜烂。血沉、ANCA二项、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体谱等检验结果未见异常。诊断考虑：①克罗恩病（回结肠型，非狭窄非穿透+肛周病变，中度活动期，CDAI 306.62）；②慢性非萎缩性胃炎伴糜烂；③肺结核待排。结合患者意愿，拟予以甲泼尼龙片（起始剂量52mg qd，10月16日起）+硫唑嘌呤方案，并口服异烟肼片预防性抗结核治疗，左氧氟沙星片针对肛瘘抗感染治疗。10月20日TPMT+NUDT基因检测结果提示用药中度风险，10月22日开始予硫唑嘌呤片50mg qd。10月30日复查血常规提示WBC 16.97×109/L，淋巴细胞0.35×109/L，RBC 6.78×1012/L，HGB 120g/L。患者未诉特殊不适，按计划继续用药。

图2 病理 可见大量中性粒细胞及淋巴细胞浸润

图3 CTE检查 肠系膜血管呈现“梳状征”（蓝色箭头），中下腹肠壁增厚、强化，管腔狭窄（黄色箭头）

11月8日夜间患者解黑色-暗红色血便约500mL，伴头晕。11月9日晨急诊就诊，急复查血常规：WBC 19.91×109/L，单核细胞1.46×109/L，中性粒细胞17.25×109/L，RBC 4.38×1012/L，HGB 78g/L。11月9日10:26急诊拟“消化道出血”收入院。追问病史得知，患者近半月间断出现黑便，但大便成形。入院时患者神清，精神疲倦，头晕、乏力、少许汗出，脐周隐痛不适，无恶心呕吐。查体：T 36.5℃；P101次/min；R 20次/min；BP 89/58mmHg。腹部外形平，无压痛，无反跳痛，无腹部包块。肠鸣音稍活跃，未闻及气过水声。肛门直肠未查。入院后予禁食、心电监护、吸氧、保护黏膜、减少内脏血流、止血、补充容量及对症支持治疗。患者入院后再次解2次黑色-暗红色血便，量约300mL，经积极处理后血压仍波动于80～90/50～60mmHg之间，故于11月9日转ICU监护治疗。转入ICU后，17:50完善胃镜检查未见出血病灶。20:00肠镜检查进镜至回末距回盲瓣约30cm，见血迹及血水，无血凝块，回末见息肉样增生，回盲瓣见息肉增生变形，盲肠、升结肠见纵行溃疡及卵石状增生改变，其余结肠黏膜未见异常。所见回末及结肠黏膜未见出血病灶。11月10日00:50行肠系膜上动脉造影+腔内治疗，术中见肠系膜上动脉一分支血管造影剂外溢（图4A）。经微导丝微导管影确认后，置入弹簧圈及适量明胶海绵，复查造影：原出血血管未见显影（图4B）。介入术后无继续出血，11月13日转回普通病房治疗，病情稳定后于11月16日出院，治疗方案为硫唑嘌呤片50mg qd、叶酸片5mg qd、奥美拉唑肠溶片20mg qd、异烟肼片0.3g qd。11月26日复查血常规：WBC 2.67×109/L，中性粒细胞1.9×109/L，淋巴细胞0.53×109/L，嗜酸性粒细胞0.01×109/L，HGB 96g/L。考虑白细胞下降为硫唑嘌呤所致的骨髓抑制表现，故停药；结合患者意愿，改予沙利度胺75 mg qn，其余药物方案暂同前。12月26日复查血常 规：WBC 5.28×109/L，RBC 5.04×1012/L，HGB 95 g/L。患者未诉不适，维持目前治疗方案，嘱患者3个月后复查病情。

图4 DSA影像 A：治疗前，DSA造影剂外溢；B：治疗后，DSA复查无造影剂外溢

2 讨论

克罗恩病合并下消化道出血的发生机制尚不清楚，可能与溃疡腐蚀血管[9]、血管肉芽肿反应导致毛细血管增生及肠系膜血管炎[10]等因素有关。

下消化道大出血的诊断对于指导治疗有着重要意义。目前主要的检查手段有侵入性和非侵入性两大类，前者主要为消化道内镜、数字减影血管造影（DSA）及手术探查，后者主要为多层螺旋增强CT、放射性核素显像。消化道内镜检查可以直接观察出血病灶，其中肠镜、小肠镜更能针对病灶进行活检及治疗。然而在急性大出血的情况下，内镜检查效果有可能受限于患者禁食时间及肠道准备状态，而胶囊内镜检查尚具有滞留风险。DSA是常规血管造影及数和电子计算机图像处理技术相结合的X线成像系统，对于消化道内镜检查结果阴性的消化道大出血具有重要的诊断意义，当出血量大于0.5 mL/min时，DSA可以根据造影剂外溢的表现判断出血部位[11]，检出率可达50%～72%[12,13]。多层螺旋增强CT诊断消化道出血时受出血量的限制较少[14]，敏感性及特异性较高，检查覆盖范围广[7]，但不具备治疗作用[15]。放射性核素显像通过99mTC标记红细胞作为定位，适用于少量出血的病例，有报道指出诊断率可达71.4%[16]。但随着同位素在出血部位溢出并向其他方向移动后，可能会出现定位假象，因此并不适合用于急性消化道大出血的诊断[5]，应联合其他检查方式共同判断。手术探查兼具了诊断和治疗的作用，适用于通过上述检查仍未能找到出血部位的患者[2]。

然而出血部位的确诊在上述众多检查手段齐备的情况下仍不容易，文献报道中，出血部位不明确的情况占21.7%～38.5%[2,4-6]，对于不同检查手段对病变诊断的准确率，国内外也报道不一，可能与检查时机及检查技术条件有关。

克罗恩病合并急性下消化道大出血的治疗包括内科保守治疗及手术治疗。内科治疗主要为生长抑素、凝血酶等不同机制的止血药物及内镜下局部治疗。英夫利昔单抗被推荐优先应用于克罗恩病疾病活动期合并消化道出血的患者中[17]，国内外亦不少报道指出英夫利昔单抗对急性大出血、慢性顽固性出血或预防再出血有效[7,18-20]。免疫抑制剂是否对再出血的具有保护作用，不同学者的研究结论不同，Kim[19]和杨红[7]研究认为硫唑嘌呤对预防再出血有效；而国外一些学者则在随访过程中发现免疫抑制剂对预防大出血复发的作用欠佳[4,21,22]。在克罗恩病合并下消化道大出血的患者中，糖皮质激素的使用也存在一定争议。不少学者的研究指出激素对出血的疗效欠佳或增加出血风险[7,23,24]，Belaiche的研究则指出糖皮质激素联合环孢素使用可以使出血停止[4]，朱炳喜报道的个案中，生长抑素联合泼尼松使用起到了止血作用[25]。当大出血经过内科治疗无效且危及生命时，则需进行外科手术治疗[1]。手术切除范围应视病变情况而定，但必须达到止血效果[26]。然而克罗恩病作为一种慢性疾病，手术治疗仅能切除出血病灶，并不能预防出血的复发[27]，目前亦尚无克罗恩病合并下消化道大出血的有效预防方案。

在本病例的的诊断及治疗中，尚存在几个问题。第一个问题是出血与糖皮质激素使用的相关性。该患者以肛周病变及腹痛起病，但急性下消化道大出血是在糖皮质激素使用约3周后发生的。尽管下消化道出血是克罗恩病的并发症之一，但在该病例中，大出血发生的时间节点不免引发对糖皮质激素不良反应的思考。糖皮质激素与严重消化道并发症（如大出血、穿孔等）发生的相关性仍不明确，一些纳入大量病例（＞2 000例）的研究结果显示二者相关性较低[28-30]，但也有一些学者的研究认为糖皮质激素使严重消化道并发症发生的风险显著上升，且风险与剂量及疗程相关[31,32]。第二个问题是对DSA治疗克罗恩病合并下消化道大出血的疗效的思考。在该病例中，DSA下进行血管栓塞止血及时解除了急性大出血带来的生命危险，疗效是确切的，但笔者回顾的病例报道中，某些使用了DSA技术的研究[5,7,33]仅以DSA定位出血部位，而未直接通过血管栓塞进行止血治疗，因此该操作对于疾病远期预后的影响尚缺少资料参考。第三个问题则是该病例的后续治疗。该患者因下消化道大出血停用糖皮质激素，因出现骨髓抑制表现停用硫唑嘌呤，而英夫利昔单抗和甲氨蝶呤等药物则因经济问题未能选用，因此方案转换为沙利度胺。目前不少研究表明，沙利度胺对儿童及成人难治性克罗恩病有效[34-37]，可用于无条件使用抗肿瘤坏死因子-α的患者[1]。此外，沙利度胺可用于治疗血管畸形所致的消化道出血[38,39]，其作用机制尚不清楚，可能是通过抑制血管内皮生长因子从而实现抗血管生成作用[39]，或抑制转录因子核因子-κB，从而减慢细胞生长并诱导血管内皮细胞凋亡[40]，也有研究指出沙利度胺可以通过抑制Slit2/Robo 1信号的表达，抑制血管生成，从而治疗因血管畸形所致的下消化道出血[41]。在克罗恩病的治疗中，用药的选择常受限于患者经济承受能力、不良反应耐受性等因素，沙利度胺对该病例是否能产生预期的治疗作用仍是未知数。

总的来说，克罗恩病合并下消化道出血的诊断及治疗较为复杂，起病急骤者往往合并失血性休克乃至全身多脏器功能障碍，医疗决策需迅速而有效，否则容易延误治疗。而这类病例的发病机制、远期预后等研究尚不多见，对于预防再出血尚无有效手段，这些问题需更深入的系统研究解决。